ストレスが依存性薬物への欲求行動を増強させる神経機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06520
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 金田 勝幸 金沢大学, 薬学系, 教授 (30421366)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 薬物依存 / コカイン / 内側前頭前野 / ノルアドレナリン / ドパミン / 社会敗北ストレス

研究実績の概要

薬物依存患者ではストレスにより、一旦止めた依存性薬物を再摂取してしまう再燃が重大な問題となる。よって、ストレスによる行動変容の神経機構を解明することは極めて重要である。本研究では、独自に確立した、急性ストレス負荷とコカイン条件付け場所嗜好性（CPP）試験の組み合わせによる薬物欲求行動増大モデルに、電気生理学、行動薬理学、薬理遺伝学の融合的研究手法を駆使して、ストレスによる薬物欲求増大の神経機構を、特に内側前頭前野（mPFC）に着目して明らかにすることを目的としている。
昨年度までに、CPP試験のポストテスト直前に急性拘束ストレスあるいは社会敗北（SD）ストレスを負荷することによって薬物欲求増大が誘導されること、SDストレスによる増大にもmPFCのノルアドレナリン（NA） α1受容体が重要な役割を果たすことを見出したので、今年度はmPFC神経活動の上昇がSDストレス負荷による薬物欲求増大に関与するのかをDREADD法を用いて検討した。その結果、急性拘束ストレス同様、SDストレスによる薬物欲求増大にもmPFC錐体細胞の活性化が重要であることが明らかとなった。また、急性拘束あるいはSDストレスによる薬物欲求の増大がどれくらいの時間持続するのかを調べたところ、ストレス負荷15分後にポストテストを行うと、ストレス直後と同様にCPPスコアの有意な上昇が認められたが、負荷30分後のポストテストでは認められないことが分かった。さらに、SDストレス負荷による薬物欲求増大にはmPFCでのドパミンD1受容体を介した神経伝達も関与することが明らかとなった。
以上より、身体的ストレスに加え、精神的・心理的ストレスによっても薬物欲求が増大することが証明され、この増大にNAおよびドパミン神経伝達が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of 5-HT1A receptor-mediated serotonergic transmission in the medial prefrontal cortex in acute restraint stress-induced augmentation of rewarding memory of cocaine in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Chu Jinling、Deyama Satoshi、Li Xueting、Motono Mei、Otoda Atsuki、Saito Atsushi、Esaki Hirohito、Nishitani Naoya、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 743 ページ: 135555～135555
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine enhances firing activity of layer 5 pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex through inhibition of Kv7 channels (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi S, Domoto M, Esaki H, Sasase H, Nishitani N, Deyama S, Kaneda K
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noradrenaline enhances the excitatory effects of dopamine on medial prefrontal cortex pyramidal neurons in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Fumiya、Arakaki Saya、Amano Taiju、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 40 ページ: 348～354
  • DOI: 10.1002/npr2.12135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential sensitivity to detect prosocial effects of 3,4‐methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in different social approach paradigms in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukai Satoko、Nakada Sao、Kamada Hikari、Yaguchi Ryuma、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 40 ページ: 297～301
  • DOI: 10.1002/npr2.12124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural mechanisms underlying stress-induced enhancement of cocaine craving behaviors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Katsuyuki、Deyama Satoshi、Li Xueting、Zhang Tong、Sasase Hitoki
  • 雑誌名: Folia Pharmacologica Japonica 巻: 155 ページ: 135～139
  • DOI: 10.1254/fpj.19147
  • 査読あり
• [学会発表] 急性拘束ストレスによるコカイン報酬記憶増強における内側前頭前野セロトニン神経伝達の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 乙田篤輝、李セッテイ、初金玲、本野芽衣、齋藤惇、江崎博仁、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会 リモート
• [学会発表] "ストレスによるてんかん発作誘発促進における 内側前頭前野α1アドレナリン受容体の関与" (2020)
  • 著者名/発表者名: 二井谷和平、笹瀨人暉、伊藤志穂、矢口立真、泉翔馬、出山諭司、金田勝幸
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会（NPBPPP2020）
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/index.html