| 研究課題/領域番号 |
18K06525
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
須山 成朝 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (80528414)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 視床下部 / 摂食 / エネルギー代謝 / シナプス可塑性 / 補体C１qファミリー |
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| 研究実績の概要 |
視床下部弓状核は末梢のエネルギー代謝情報(ホルモン、栄養素)を受容し、室傍核などの満腹中枢、摂食中枢の活動を調節す ることで摂食とエネルギー消費 の恒常性を調節する。 補体C1qファミリーはシナプス前終末から分泌され、神経伝達物質受容体を集積し、シナプス形成、伝達調節に働く。予備検 討からファ ミリーのひとつであるC1q like protein(C1ql)3は視床下部室傍核ニューロンの一部に発現し、C1ql 3欠損マウスは体重減少をすることを見出した。従ってC1ql3 を発現する視床下部ニューロンのシナプス伝達は全身のエ ネルギー代謝に大きく寄与することが示唆された。そこでC1ql3を発現する視床下部ニューロンのサブ タイプ、投射先、シナプス伝達様式とエネルギー代謝への寄与を明らかにすることを目的として、研究を遂行した。
in situ hybridizationおよび免疫組織染色の結果から、C1ql3は視床下部外側野オレキシンニューロン、弓状核、室傍核および視床室傍核に発現することを 見出した。C1ql3欠損マウスは、一晩絶食後の再摂食時に有意な過食・体重増加が観察され、C1ql3がエネルギー代謝調節に寄与することを示した。更に、耐糖能試験、イ ンスリン負荷試験の結果から、同欠損マウスは顕著なインスリン感受性を示すことを見出した。
C１qファミリーの一つであるCbln4は視床下部弓状核の摂食亢進ニューロンに発現することが報告されている。Cbln４欠損マウスの摂食/エネルギー代謝を検討した結果、体重変化を伴わず有意な摂食亢進と体温上昇を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
C1ql3欠損マウスのエネルギー代謝の解析から、予備検討で見られた通常の飼育環境での体重変化は再現できなかったが、低エネルギー状態を反映する一晩絶 食負荷後の再摂食時に摂食亢進とそれに伴う体重増加を見出した。 この表現系を惹起する責任ニューロンとして、C1ql3を発現する摂食・エネルギー代謝調節ニューロンとして視床下部室傍核、弓状核、外側野、および視床室 傍核ニューロンを特定した。この内、視床下部外側野ではオレキシンニューロンとの共局在を認めた。 また研究開始当初予期していなかったC1ql3の糖代謝への寄与を見出した。
C１ql３と同様にC1qファミリーに属するCbln4の欠損マウスにおいて、体重変化が内にも関わらず有意な摂食量の増加と体温上昇を見出した。視床下部弓状核摂食亢進ニューロンにおいてCbln4が発現していることを観察した。
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| 今後の研究の推進方策 |
C1ql3のエネルギー代謝調節機序を明らかにするため、絶食―再摂食時の過食―体重増加を惹起する責任ニューロンを特定するため、AAV-Creウイルス用いて視床下部室傍核、弓状核、視床室傍核のC1ql3発現 ニューロン選択的にloxP配列 を除去することによって発現領域特異的C1ql3欠損マウスを作成し、エネルギー代謝の変化を明らかにする。
Cbln4のエネルギー代謝調節機序を明らかにするため、摂食条件による視床下部弓状核AgRP発現ニューロンCbln４発現、局在の変化を明らかにする。視床下部弓状核AgRP発現ニューロン特異的Cbln４欠損マウスを作成し、エネルギー代謝への寄与を明らか区にする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度はほぼ予定通りの支出であった。繰越金は次年度使用する予定である。
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