| 研究課題/領域番号 |
18K06556
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 帝京大学 |
|---|
研究代表者 |
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
|
|---|
| 研究分担者 |
高野 真史 帝京大学, 薬学部, 講師 (50386611)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | ビタミンD / フッ素原子導入 / ビタミンD受容体 / CYP24A1 / オステオカルシン転写活性 / 代謝抵抗性 |
|---|
| 研究成果の概要 |
ビタミンD3の特異的な不活性化酵素CYP24A1に対する代謝抵抗性獲得の観点から、当該酵素の反応点である側鎖部22位から末端26,27位にフッ素原子を導入し、フッ素原子の位置、数および立体化学がCYP24A1代謝抵抗性に与える影響と、活性発現に重要な特異的核内受容体（VDR）への結合親和性に与える影響について調べた。本研究課題期間中に、CD環の側鎖23位から末端26,27位にフッ素を効率的に導入する合成法を開発し、25-水酸化ビタミンD誘導体合成に成功し、基本的生物活性とあわせて学術誌に報告した。
また、CYP24A1と同じ代謝能をもつCYP105A1への新たな阻害剤を取得した。
|
| 自由記述の分野 |
薬化学
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
活性型ビタミンD3には骨粗鬆症、乾癬、二次性副甲状腺機能亢進症などの治療薬として臨床適用されている。側鎖末端をフッ素化した医薬品には日本で開発されたファレカルシトリオールが知られているが、側鎖の中央部分をフッ素化したビタミンD誘導体の生理活性について、系統的な薬理効果は知られていない。当研究課題ではまずこの課題を克服すべく側鎖を系統的にフッ素化し、様々なA環部とカップリングできるCD環原料を開発した。これを用いて系統的に側鎖フッ素化25-水酸化ビタミンD誘導体を合成し、フッ素を導入した位置、数、立体化学による生物活性への影響をまとめ、医薬品設計への重要な知見を明らかにした。
|
