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2018 年度 実施状況報告書

アルツハイマー病克服を目指したβ-およびη-セクレターゼ阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K06562
研究機関甲南大学

研究代表者

浜田 芳男  甲南大学, フロンティアサイエンス研究科, 特別研究員 (70424968)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードβ-セクレターゼ / η-セクレターゼ / 酵素阻害剤 / アルツハイマー病 / 有機合成 / アミロイドβ
研究実績の概要

日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病(AD)患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であるとされているアミロイドβ(Aβ)を標的とした治験薬は、脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。そこで本研究代表者は、第三のセクレターゼ経路であるη(イータ)-セクレターゼに着目して、β-セクレターゼおよびη-セクレターゼの阻害剤をを設計・開発することを目標とした。
η-セクレターゼはβ-セクレターゼ阻害剤存在下では、APP(アミロイド前駆体蛋白質)の504位と505位のペプチド結合を切断し、続くγ-セクレターゼの切断によりAβより神経毒性が強いとされるAηペプチドを産生させる。そこで本研究代表者はADの治療のためにはβ-セクレターゼを阻害すると同時に、第三のセクレターゼであるη-セクレターゼを阻害することが必要であると考えた。
β-セクレターゼ阻害剤に関してはすでに強力な化合物の開発に成功している。これらの化合物は富士フイルム和光純薬(株)から研究用試薬として発売しており、AD発症メカニズム研究に大きく貢献している。さらに世界で最小のトリペプチド相当のβ-セクレターゼを阻害する低分子化合物も見出している。
η-セクレターゼに関しては阻害剤のスクリーニングのためのFRET型合成基質を合成した。
η-セクレターゼは膜結合型MMPの一つであるMT5-MMPであることが判明している。MT5-MMPのη-セクレターゼ活性を効率よく測定するため、η-セクレターゼによるAPPの切断部位のアミノ酸配列を参考にして3種類のFRET型合成基質を合成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病(AD)患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であるとされているアミロイドβ(Aβ)を標的とした治験薬は、脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。そこで本研究代表者は、第三のセクレターゼ経路であるη(イータ)-セクレターゼに着目して、β-セクレターゼおよびη-セクレターゼの阻害剤をを設計・開発することを目標とした。η-セクレターゼはβ-セクレターゼ阻害剤存在下で、Aβより神経毒性が高いAηペプチドを酸性することが分かっており、両セクレターゼの阻害剤により効率的にADの進行を抑制することが期待される。①本研究代表者はすでにβ-セクレターゼ(BACE1)阻害剤に関しては、すでに強力な化合物の開発に成功しており、富士フイルム和光純薬(株)から研究用試薬として発売している。さらに低分子の阻害剤の開発にも成功している。これらの低分子化合物は血液・脳関門の透過性向上が期待される。η-セクレターゼ阻害剤の開発については、η-セクレターゼは膜結合型MMPの一つであるMT5-MMPであることが判明している。MT5-MMPのη-セクレターゼ活性を効率よく測定するため、前年度ではη-セクレターゼによるAPPの切断部位のアミノ酸配列を参考にして3種類のFRET型合成基質を合成した。MT5-MMPはHis-Tag付触媒ドメインを使用した。
以上のことからより本研究課題においては、①より実用性の高いβ-セクレターゼ阻害剤の開発に成功している。②η-セクレターゼ阻害活性を効率的に測定できる3種類のFRET型合成基質を合成しており、当初の計画以上に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

①β-セクレターゼ阻害剤に関しては、新規な低分子化合物を設計しており、より強力で血液・脳関門を透過しうる化合物を設計および選定する。新規化合物に関しては特許を取得する予定である。
②η-セクレターゼに関しては、阻害剤をスクリーニングするためのFRET型合成基質を合成しており、本年度では本合成基質を使ってη-セクレターゼ阻害剤を設計・合成する。
また、β-セクレターゼη-セクレターゼの両阻害剤により、神経毒性物質であるAβおよびAηペプチドの産生が抑制できるか検討する。
両阻害剤により、第三のセクレターゼ経路が証明できればアルツハイマー病治療において大きな前進となる。

次年度使用額が生じた理由

本年度は阻害剤スクリーニング用のη-セクレターゼ活性を評価するためのFRET型合成基質の合成およびその評価に注力した。
次年度からは、本格的にη-セクレターゼ阻害剤の設計・合成に着手するため、合成用試薬および合成装置・機器の購入が必要となる。
また、特許出願や海外の学会発表も予定しているため、次年度により多くの資金が必要となった。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2018 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (3件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Peptides for Silica Precipitation: Amino Acid Sequences for Directing Mineralization2018

    • 著者名/発表者名
      Makoto Ozaki, Shungo Sakashita, Yoshio Hamada, Kenji Usui
    • 雑誌名

      Protein & Peptide Letters

      巻: 25 ページ: 15-24

    • DOI

      10.2174/0929866525666171214111007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Editorial: Organic-Inorganic Hybrid Materials and Their Applications2018

    • 著者名/発表者名
      Kin-ya Tomizaki, Yoshio Hamada, Kenji Usui
    • 雑誌名

      Protein & Peptide Letters

      巻: 25 ページ: 2-3

    • DOI

      10.2174/092986652501180418150844

  • [学会発表] マラリア治療薬としての新規なキニーネプロドラッ グ2018

    • 著者名/発表者名
      浜田芳男
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] Novel HIV-1 protease inhibitor prodrugs using a degradation reaction of N-amidino-peptides2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hamada, Kenji Usui
    • 学会等名
      35th European Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Water soluble prodrug of ritonavir2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hamada, Kenji Usui
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] 固定化ペプチドを用いた新規感作性評価法2018

    • 著者名/発表者名
      浜田芳男、臼井健二
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 招待講演
  • [図書] 皮膚安全性・有用性評価法2018

    • 著者名/発表者名
      臼井健二、宮崎洋、南野裕槻、濵田芳男、山下邦彦
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      技術情報協会
    • ISBN
      978-4-86104-712-1-3047
  • [図書] Pyridine2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Hamada
    • 総ページ数
      18
    • 出版者
      Intech
    • ISBN
      978-1-78923-423-7
  • [図書] バイオ医薬品の開発と市場 20192018

    • 著者名/発表者名
      浜田芳男
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      シーエムシー出版
    • ISBN
      978-4-7813-1355-9
  • [備考] ACS Medicinal Chemistry Lettersの表紙絵に採用される。

    • URL

      https://pubs.acs.org/toc/amclct/3/3

  • [備考] F1000primeの推薦論文に選定されました。

    • URL

      https://f1000.com/prime/726181487

  • [備考] ACS Medicinal Chemistry Lettersのハイライト記事に紹介される。

    • URL

      https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml300036g

  • [備考] 浜田芳男のホームページ

    • URL

      https://sites.google.com/site/pynden/home

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公開日: 2019-12-27  

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