研究課題
近年、私達が開発したSNIPERもしくは海外のグループが開発したPROTACと呼ばれるキメラ化合物によって細胞内の標的タンパク質を選択的に分解する技術（プロテインノックダウン法）が確立され、新しい創薬技術として注目を浴びている。本研究は、プロテインノックダウン法に利用できるE3リガーゼを拡充することで、この技術の汎用性をさらに高めることを目的とする。リガンド依存的に活性化するE3リガーゼとして知られるarylhydrocarbon receptor（AhR）に着目し、そのリガンドの一つであるbeta-naphthoflavoneをE3リガンドに利用することで、CRABP-1やCRABP-2を分解するキメラ化合物を開発することに成功した。また、標的リガンドを置換することにより、別の標的タンパク質（BRDファミリー）に対しても同様の分解誘導剤を開発できることを確認し、このシステムの汎用性を明らかにした。メカニズム解析により、開発したキメラ化合物は標的タンパク質にAhRを強制的にリクルートし、標的タンパク質のユビキチン化とプロテアソームによる分解を誘導することを明らかにした。また、これらの分解誘導剤は、リガンドに利用した阻害剤よりも効果的にカスパーゼを活性化して、がん細胞死を誘導することを見出した。さらに、このがん細胞死の増強はAhR依存的な標的タンパク質分解によって誘導されることを明らかにした。以上のように、本研究成果により、AhRをE3リガーゼに利用した新たなプロテインノックダウン法を確立することができた。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)
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