理論計算を基盤とする金の特性を活用した新規合成反応の開拓

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06571
• 研究機関: 東京農業大学
• 研究代表者: 斉藤 竜男 東京農業大学, 生命科学部, 助教 (40612065)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 環化反応 / DFT計算 / 天然物合成 / 創薬化学 / 機能性分子

研究実績の概要

研究代表者は理論計算で明らかにした反応経路をもとに、先行研究において金触媒存在下、プロトン源を添加することで反応を大きく加速させることを見出しています。本研究では プロトン源での安定化による反応加速効果を武器に低求核性化学種を付加させることで、その効率的合成が困難であった機能性分子の骨格群の構築を標的に、金触媒を用いた単工程効率的な新規合成法を開発しました。本合成法により、機能性分子だけでなく、複素環を有する複雑な多環式生理活性天然物を新たなアプローチで合成できることが期待されます。また、生理活性を有する天然有機化合物や機能性分子などに含まれる骨格単位であるベンゾカルバゾールの金触媒を用いた連続的環化反応において、その反応機構の詳細について理論計算により明らかにしました。本反応はインドール環形成、N2の脱離に伴う大きな安定化エネルギーが得られること、ピロールの分子間付加段階、続く6-endo環化、芳香族化と想定した反応経路で進行することがわかりました。さらにアクトミオシン ATPace 抑制活性を誘導するポリエーテル系マクロライド天然物、ゴニオドミン AのDE環部の合成を行いました。従来多段階を要する５員環、及び６員環エーテル骨格部分の構築を向山酸化、Prins環化反応を駆使することでそれぞれ短段階で構築し、市販の化合物から13工程で合成しました。今後残りの環構造を開発した金触媒での環化反応を駆使して合成する予定です。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

提案目標課題の一つである低求核性化学種の付加による機能性分子の創製の基盤である蛍光分子の合成を集中的に検討した結果、合成法を確立しました。今後基質適用範囲と物性の評価を進める予定です。また理論計算によって低求核性化学種の付加における反応機構を明らかにしました。さらに天然物の部分合成を行い、続く金触媒の反応検討の行える状態にあります。

今後の研究の推進方策

新規機能性分子の創出を狙い、本反応を用いた様々な低求核性化学種の付加反応の検討を進めます。また合成した蛍光分子の基質適用範囲と物性の評価を進める予定です。さらに天然物合成を並行して行い、反応条件の検討を行う予定です。

研究成果

• [雑誌論文] 元素の特性を活用した反応開発と天然物合成への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤竜男
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 138 ページ: 1335-1344
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara, H.; Takeda, N.; Kondo, M.; Kubota, M.; Saito, T.; Maruyama, J.; Fujiwara, T.; Maemura, S.; Ito, M.; Nomura, S.; Naito, A. T.; Harada, M.; Toko, H.; Kumagai, H.; Ikeda, Y.; Ueno, H.; Takimoto, E.; Akazawa, H.; Aburatani, H.; Hata, Y.; Uchiyama, M.; Komuro, I.
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 3 ページ: 639-653
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct synthesis of aryl-annulated [c]carbazoles by gold(I)-catalysed cascade reaction of azide-diynes and arenes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuiki Kawada, Shunsuke Ohmura, Misaki Kobayashi, Wataru Nojo, Masaki Kondo, Yuka Matsuda, Junpei Matsuoka, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Chao Wang, Tatsuo Saito, Masanobu Uchiyama, Takanori Suzuki and Hiroaki Ohno
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 9 ページ: 8416-8425
  • DOI: 10.1039/C8SC03525C
  • 査読あり
• [学会発表] ゴニオドミンAのDE環部の合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斉藤竜男
  • 学会等名: 第99回日本化学会春季年会
• [学会発表] 心筋細胞の増殖を活性化する新規化合物の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤正樹，原弘典，武田憲文，斉藤竜男，畑裕，小室一成，内山真伸
  • 学会等名: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 元素の特性を活かしたエーテル環合成反応の開発と海洋さんポリエーテル系天然物の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤竜男
  • 学会等名: 有機合成化学協会関東支部若手研究者のためのセミナー
  • 招待講演