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当研究グループが開発した合成レチノイドAm80（一般名：タミバロテン）は難治性及び再発の急性前骨髄球性白血病（APL）治療薬であり、核内受容体レチノイン酸受容体（RAR: Retinoic acid receptors）RARα/β選択的アゴニストである。
申請者は、これまでにAm80の適用拡大を検討するため、各種がん細胞におけるAm80とエピジェネティック阻害剤(DNAメチル基転移酵素阻害剤5-Azasicidine、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤SAHA)の併用効果に着目した。この一連の研究でいくつかの固形がん細胞においてエピジェネティックな変化によりRARαの発現が抑制されている点に着目し、エピジェネティック阻害剤を用いることで、がん細胞でサイレンシングされた核内受容体の発現を回復させることを検討した。その結果、ClassIIbに属するヒストン脱アセチル化阻害剤がAm80との併用に効果を示すことが明らかとなった。このことから、ClassIIbのHDAC6のターゲットの一つであるHSP90はアセチル化が亢進し、本来であればRARαのシャペロンとして親和性を示しているHSP90はRARαと解離し、その結果として核移行を制御していることが示唆された。
最終年度は、前年度までに明らかになったRARαの核移行制御が固形がん以外の細胞種や凝集状態やスフェロイドなどの培養条件、すなわち実際の生体環境に近いと考えられる条件においても共通の制御が行われているか検討を進めた。現在本解析は進行中であるが、いくつかの条件では、二剤の併用効果およびRAR核移行の制御は通常の2次元培養より顕著になる細胞種と培養条件がいくつか明らかになった。これは本メカニズムが創薬のターゲットになり得ると示唆するものである。これらの細胞種で同様の制御が行われているか、詳細な検討を行っている。
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