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環状ペプチドなどの中分子が新たな医薬品シーズとして注目される現在の医薬化学研究において、加水分解を受けにくく強固な三次元構造を構築可能な新規非天然アミノ酸類の化学合成法の開拓は重要な研究課題である。しかし、従来の非天然アミノ酸類合成法は最終生成物に不要な保護基の利用を前提としており、無保護アミノ酸類の直接合成は困難であった。そこで本研究では、研究代表者が見出した無保護の基質を用いる新たな戦略に基づき、幅広い無保護非天然アミノ酸類を直接合成可能とする新規環境調和型触媒反応の開発を行った。
上記の方針に基づき研究を遂行した結果、本年度は以下の成果が得られた。まず、無保護ケチミンに対する新たな触媒的不斉求核付加反応を開発し、様々な窒素上無保護非天然アミノ酸誘導体を直接合成した。本反応は、生成した無保護ケチミンを単離することなくワンポット反応へと適用可能であり、光学活性な生物活性物質のワンポット合成も実現可能であった。また、より不活性な無保護ケチミンに対する触媒的求核付加反応の開発にも成功し、実験及びDFT計算によって無保護ケチミンの活性化機構および立体選択性の起源を明らかにした。
以上の研究により、従来必要であった保護・脱保護工程や単離工程を省いて短工程化と廃棄物の低減化を実現するとともに、窒素上無保護の非天然アミノ酸類の新たな化合物ライブラリを構築することで、創薬化学における本手法の有用性を実証できた。
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