狭域抗菌スペクトルを有する10-14員環融合型ジマクロライドの全合成と活性の検証

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06586
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 廣瀬 友靖 北里大学, 感染制御科学府, 准教授 (00370156)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Luminamicin / 10員環ラクトン / 14員環ラクトン / リレー合成

研究実績の概要

Luminamicinは北里研究所において、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液より嫌気性菌、特にC. difficileに選択的な抗菌活性を示す化合物として見出された。C. difficileは抗生物質投与による治療で腸の常在菌のバランスが崩れた際に異常に繁殖し、毒素の生産によって腸内に偽膜を伴う下痢症を引き起こす。そのため、既存薬に代わる新たなC. difficile選択的抗菌薬の開発が望まれている。本研究ではLuminamicinの構造活性相関解明にも視野にいれた全合成研究に着手した。
前年度までにLuminamicinのシスデカリン環と10員環ラクトン部分の構造ユニットとのカップリングに成功している。今年度はその中間体から10員環ラクトン部分の構築を達成した。さらに上部14員環ラクトン部分の構築を確立するため、その全合成中間体を天然物より誘導化することを試みた。すなわち、北里研究所では、微生物培養から天然物Luminamicinの供給が可能であることから、リレー合成による全合成達成を目指す戦略を立案した。天然物からの化学的分解反応によってシスデカリン環を有する10員環ラクトンを調製する一方で、その同化合物を全合成経路をから合成した。天然物からの分解物と全合成ルートから合成した同化合物の各種機器データは完全に一致したことから、Luminamicinのシスデカリン環と10員環ラクトン部の構築法を確立することに成功した。
最終年度ではシスデカリン環と10員環ラクトン部を有する中間体から上部14員環ラクトン部分の構築法を確立することで、その全合成を達成できると期待する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

北里研究所では、微生物培養から天然物Luminamicinの大量供給が可能であることから本全合成の戦略として、リレー合成を取り入れた。すなわち、天然物から化学的分解反応によって鍵中間体であるシスデカリン環を有する10員環ラクトン部分を合成し、その基質から天然物を合成する経路を確立する戦略である。一方で、これまで通り全合成的アプローチでシスデカリン環を有する10員環ラクトン部分を合成できれば効率的にLuminamicinの全合成を達成可能と考えた。
リレー合成の鍵となるシスデカリン環を有する10員環ラクトン部分の合成では、歪んだ3置換オレフィンを含む10員環ラクトンの堅牢な手法としてマクロラクトン化法を用いた。前年度では10員環ラクトンの構成成分である三連続不斉中心ユニット とシスデカリン環部が有するアルデヒド体とのユニットカップリングを達成していたため、今年度ではその後の10員環ラクトンの構築を検討した。
まずは、10員環ラクトンの前駆体であるセコ酸を調製した。その後、椎名マクロラクトン化の条件でマクロラクトン化の検討を行ったところ、セコ酸を加熱した反応試薬溶液に徐々に滴下することで中程度の収率で10員環マクロラクトン体を得ることに成功した。
一方で、シスデカリン環を有する10員環ラクトン体をLuminamicinから調製するため、Luminamicin生産菌を培養し、751 mg取得した。そして天然物の無水マレイン酸構造をジエステルへと変換し、14員環ラクトンの選択的開環に次ぐ共役したエノールエーテルの加水分解によって鍵中間体であるシスデカリン環を有する10員環ラクトン部分を得た。そして天然物からの分解と全合成的に合成したシスデカリン環を有する10員環ラクトン体の各種スペクトルは完全に一致した。

今後の研究の推進方策

次年度の研究推進策としては、今年度確立した天然物Luminamicinからの分解による全合成鍵中間体（シスデカリン環を有する10員環ラクトン部分）を必要量調製するため、微生物培養からLuminamicinの大量取得を行い、その鍵を中間体を十分量（約1g）合成する。そして、その中間体を用いて、Luminamicin上部に相当する無水マレイン酸共役ビニルエーテルを有する14員環ラクトン再構築法の確立を検討し、最終的にはLuminamicinの全合成ルートの確立を行う。
Luminamicinは上部14員環内の無水マレイン酸に共役するビニルエーテル部分は合成最終段階において安定なフランユニットのエステル化および酸化に続くOxa-Mihael反応で合成できると考えている。そして、リレー合成の鍵となるLuminamicin中央部の10員環ラクトンと下部シスデカリンパートを合わせ持つ中間体においては、歪んだ3置換オレフィンを含む10員環ラクトンの堅牢な手法としてマクロラクトン化により合成出来ている。しかし、その変換効率に課題が残されており、全合成達成のためには、10員環ラクトン化とラクトンカルボニルのα位酸化の収率向上が必須である。その最適化を、縮合剤、酸化剤、塩基などの適した試薬の探索、反応条件の検討により進めていく。
上記の鍵中間体から上部の構築に関しては、当研究室において14員環ラクトン部分のモデル基質の合成を完了している。よってLuminamicin上部14員環を合成をモデル基質で確立した方法を基盤、実際の基質に適した反応条件を調製することでその合成が効率的に確立を出来ると考えている。
上記の計画が達成できればLuminamicinの全合成が完了する。

研究成果

• [雑誌論文] Kozupeptins, Antimalarial Agents Produced by Paracamarospurium Species: Isolation, Structural Elucidation, Total Synthesis, and Biological Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumi Hayashi, Wataru Fukasawa, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masahiro Kanaida, Kenichi Nonaka, Tatsuya Shirahata, Kazuhiko Otoguro, Yoshinori Kobayashi, Kazuro Shiomi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 ページ: 2180-2184
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of pyripyropene derivatives and their pest-control efficacy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Satoshi Nakamura, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • 雑誌名: J. Pestic. Sci. 巻: 44 ページ: 255-263
  • DOI: 10.1584/jpestics.D19-032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives. Part II-Invention of afidopyropen (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Goto, Ryo Horikoshi, Masaaki Mitomi, Kazuhiko Oyama, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka and Satoshi Omura
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 72 ページ: 661-681
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0193-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jietacins, azoxy natural products, as novel NF-kB inhibitors: discovery, synthesis, biological activity, and mode of action (2019)
  • 著者名/発表者名: Mariko Watanabe, Akihiro Sugawara, Yoshihiko Noguchi, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka, Ryouichi Horie
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 178 ページ: 636-647
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.05.079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusaramin, an antimitochondrial compound produced by Fusarium sp., discovered using multidrug-sensitive Saccharomyces cerevisiae (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuyuki Sakai, Yufu Unten, Masato Iwatsuki, Hirotaka Matsuo, Wataru Fukasawa, Tomoyasu Hirose, Takumi Chinen, Kenichi Nonaka, Takuji Nakashima, Toshiaki Sunazuka, Takeo Usui, Masatoshi Murai, Hideto Miyoshi, Yukihiro Asami, Satoshi Omura, Kazuro Shiomi
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 72 ページ: 645-652
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0197-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the Antimalarial Peptide Aldehyde, a Precursor of Kozupeptin A, Utilizing a Designed Hydrophobic Anchor Molecule (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumi Hayashi, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 ページ: 8229-8233
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1)pdm09 virus infection by interfering with the virus internalization process (2019)
  • 著者名/発表者名: Tran Huu Dat, Ryuichi Sugamata, Tomoyasu Hirose, Shoichi Suzuki, Yoshihiko Noguchi, Akihiro Sugawara, Fuyu Ito, Tomoko Yamamoto, Shoji Kawachi, Kiyoko S. Akagawa, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka, Naoki Ito, Masakazu Mimaki, Kazuo Suzuki
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 72 ページ: 759-768
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0204-x
  • 査読あり
• [学会発表] 新規疎水性アンカー分子を用いたKozupeptin A前駆体抗マラリア活性ペプチドアルデヒドの効率的合成法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林裕美、廣瀬友靖、岩月正人、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するエフロトマイシンの全合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大原基義、池田朱里、中嶋明日香、野口吉彦、渡邊彰人、廣瀬 友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するアクチノアロライドAの全合成研究 -12員環ラクトンの骨格構築- (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊彰人、野口吉彦、大西倫、廣瀬友靖、岩月正人、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤博康、小嶋透、君嶋葵、大原基義、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] イベルメクチン結合タンパク質(IvBP)はdruggableなWnt/β-catenin経路仲介因子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 米澤穂波、池田朱里、高橋亮、廣瀬友靖、岩月正人、大村智、砂塚敏明、上原至雅、西谷直之
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] Utilization of Hydrophobic TAGs for Synthesis of Unique Peptide Natural Products (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬友靖
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Natural Products and Bioactive Compounds
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規抗マラリア活性リポペプチド kozupeptin A の 実用的全合成、絶対立体構造の決定 および抗マラリア活性の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林裕美、廣瀬友靖、深澤航、岩月正人、穂苅玲、石山亜紀、 野中健一、塩見和朗、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第115回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 抗マラリア活性を有する(+)-Diatretolの不斉全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋脩、廣瀬友靖、君嶋葵、岩月正人、穂苅玲、石山亜紀、山田健、菅原章公、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第116回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 抗マラリア活性を有するkozupeptin類の単離、 構造決定、全合成および活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林裕美、廣瀬友靖、深澤航、岩月正人、穂苅玲、石山亜紀、野中健一、塩見和朗、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第61回天然有機化合物討論会
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するエフロトマイシンの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大原基義、池田朱里、中嶋明日香、野口吉彦、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] コンビナトリアルライブラリーの構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤亮、君嶋葵、中嶋明日香、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] メロペネム耐性克服活性を示すヒメグルシン類の創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金井田将裕、君嶋葵、廣瀬友靖、江口修平、渡邊善洋、岩月正人、浅見行弘、塩見和朗、砂塚敏明、大村智
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するLuminamicinのリレー全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小嶋透、君嶋葵、大原基義、安藤博康、松本厚子、岩月正人、渡邊善洋、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] 新規抗マラリア薬開発を指向したPuberulic acid類の構造活性相関研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋明日香、齋藤亮、千成恒、廣瀬友靖、岩月正人、石山亜紀、穂苅玲、乙黒一彦、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] 抗マラリア活性を有する(+)-Diatretolの不斉全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋脩、廣瀬友靖、君嶋葵、岩月正人、穂苅玲、石山亜紀、山田健、菅原章公、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] インフルエンザ重症化予防薬創製を指向したピルビン酸脱水素酵素キナーゼ4(PDK4)阻害剤の合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨山昴大、池田朱里、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第63回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤博康、小嶋透、君嶋葵、大原基義、 廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 疎水性タグを用いた環状デプシペプチド類の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野口吉彦、桐沢貴志、野垣祐貴、廣瀬友靖、 村島徳史、佐竹雄大、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] メロペネム耐性克服活性を示すヒメグルシン類の不斉全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金井田將裕、君嶋葵、廣瀬友靖、江口修平、渡邊善洋、 岩月正人、浅見行弘、塩見和朗、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] エバーメクチンの新作用探索を指向した ケミカルツールの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋亮、池田朱里、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 抗マラリア活性を有するジアトレトールの不斉全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋脩、廣瀬友靖、君嶋葵、岩月正人、石山亜紀、 山田健、菅原章公、穂苅玲、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 抗嫌気性活性を有するルミナミシンのリレー全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小嶋透、君嶋葵、大原基義、安藤博康、松本厚子、岩月正人、渡邊善洋、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するエフロトマイシンの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大原基義、池田朱里、中嶋 明日香、野口吉彦、渡邊彰人、廣瀬友靖、大村智、砂塚 敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するアクチノアロライド Aの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大西倫、野口吉彦、渡邊彰人、岩月正人、 稲橋佑起、石山亜紀、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 新規抗マラリア薬開発を指向したプベルリックアシッド類の構造活性相関研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋明日香、齋藤亮、千成恒、廣瀬友靖、 君嶋葵、岩月正人、石山亜紀、穂苅玲、 乙黒一彦、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するアクチノアロライドAの全合研究 -12員環ラクトンの骨格構築- (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊彰人、野口吉彦、大西倫、岩月正人、稲橋佑起、石山亜紀、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] インフルエンザ重症化予防薬創製を指向したピルビン酸 脱水素酵素キナーゼ4(PDK4)阻害剤の合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨山昂大、池田朱里、廣瀬友靖、 大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] 抗マラリア活性を有するkozupeptin類の単離、 構造決定、全合成および活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林裕美、廣瀬友靖、深澤航、岩月正人、 穗苅玲、石山亜紀、野中健一、塩見和朗、 大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム
• [学会発表] コンビナトリアルライブラリーの構築を指向した エバーメクチン類の全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤亮、君嶋葵、千成恒、佐藤翔悟、廣瀬友靖、 増井悠、高橋孝志、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 第11回 北里化学シンポジウム