| 研究課題/領域番号 |
18K06588
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
福原 潔 昭和大学, 薬学部, 教授 (70189968)
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| 研究分担者 |
水野 美麗 昭和大学, 薬学部, 助教 (60766195)
大野 彰子 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性予測評価部, 主任研究官 (70356236)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイドβ / カテキン / プロシアニジン |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病(AD)の原因は高い凝集能と強力な神経細胞毒性を有するアミロイドβタンパク質(Aβ)であると考えられている。カテキンなどの天然の抗酸化物質はAβの凝集を阻害する。我々はカテキンの立体構造を化学修飾により平面に固定化した「平面型カテキン」が、強力な抗酸化作用とAβの凝集阻害作用を示すことを明らかにした。カテキンの重合体であるプロシアニジンは抗酸化作用や動脈硬化抑制作用を示し、その作用は重合度が増すほど強くなる。そこで本研究では、近年ADにおける認知障害の改善作用が報告されたカテキンの三量体の高機能化を目標として、構成単位のカテキンの立体構造を平面に固定化した誘導体の設計・合成を行い、抗酸化活性、Aβ凝集阻害作用、神経細胞毒性抑制作用を明らかにする。昨年度はカテキン三量体の構成単位として利用可能なカテキンにメチル基を導入した化合物を設計・合成し、強力なラジカル消去活性を有することを明らかにした。最終年度は平面型カテキンおよびメチルカテキンを構成単位とするカテキン三量体の合成に着手した。また、分子軌道計算を行い最安定化構造と電子状態を明らかにした。平面型カテキンおよびメチルカテキンを導入すると、どちらもHOMOエネルギーはカテコール構造に局在し、抗酸化活性が大きく増強していることがわかった。一方、メチルカテキンは三量体の立体構造に影響を与えないが、平面型カテキンは三量体の立体を大きく変化させ、分子全体がコンパクトまとまっていることがわかった。この結果より、平面型カテキンの導入により三量体の生物活性は大きく変化することが予測された。合成が終了したら、アルツハイマー病の予防・治療薬としての有用性を明らかにする予定である。
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