分子動力学計算と情報科学的解析による、ALK遺伝子変異に伴う薬剤応答性予測

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06594
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 荒木 望嗣 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10452492)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 非小細胞肺がん / ALKキナーゼ / 薬剤耐性変異 / 分子動力学シミュレーション / タンパク質-化合物結合親和性 / 統計解析

研究成果の概要

本研究では、非小細胞肺がんの薬剤耐性に着目し、anaplastic lymphoma kinase(ALK）遺伝子変異に伴う分子標的薬剤の応答性変化をコンピューター上で予測する方法論を開発・実装した。
3種類のALK阻害薬（クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ） を対象に、ALK変異体-阻害剤複合体(180変異体×3薬剤)の分子動力学（ＭＤ）シミュレーション及び薬剤の結合自由エネルギー計算を実施し、3種の薬剤全てに対して結合親和性が低下した変異体3種を多剤耐性変異体候補として抽出した。これらの変異体の薬剤応答性を実験的に測定したところ、2種類の変異体で実際に全ての薬剤の応答性が低下した。

自由記述の分野

創薬計算科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、患者個人のゲノムに基づいて最適な治療を提供する「個別化医療」が注目されているものの、患者のゲノム配列で同定された遺伝子変異の90％以上は機能的意義が不明である。本研究成果は、どの変異ががんの薬剤耐性化に寄与しているのかを推定可能にする点で、計算科学駆動型医療の先駆けとなる取り組みである。更に、本法によって推定した薬剤耐性の分子メカニズム及び変異体の立体構造情報は、耐性を克服する新薬の分子設計に役立つと期待される。