肝局所薬物動態と治療効果の最適化を図る製剤設計に基づく二層型シート製剤の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06598
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 西田 孝洋 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20237704)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: コントロールドリリース / 癌化学療法 / 新規製剤

研究実績の概要

癌化学療法では、全身や非病巣部位への分布に伴う副作用が克服すべき重点課題となる。肝臓などの腹腔内臓器表面からの薬物吸収を利用するDDS製剤を、臨床応用するための基盤確立を目的として、抗癌薬含有シート製剤の開発に着手し、これまでに、抗癌薬と添加剤を封入した徐放化に優れた、片面からの薬物放出を可能にする二層型シート製剤を作製できた。製剤の最適化には肝臓表面からの薬物吸収と分布に関する動態情報は不可欠であるため、本年度は各種マーカー物質を用いて肝臓表面からの薬物吸収と分布を評価した。蛍光を有する抗癌薬Doxorubicin（Dox）に着目し、脂質膜を保持して迅速な透明化を可能にする試薬を用いた組織透明化法によって肝臓表面投与後の肝臓内薬物空間分布を解析した。マウス肝臓に拡散セルを貼付し、DoxやFITC-デキストランなど各種マーカー物質を拡散セル内に滴下した。一定時間後に拡散セル内残存液、肝臓や血漿中薬物濃度を測定した。肝臓表面投与後の肝臓内薬物分布の比較には蛍光実体顕微鏡を用いた。また、肝臓表面投与後の肝臓を透明化試薬に2時間浸漬して組織透明化後、共焦点レーザー顕微鏡で肝臓内Dox空間分布を評価した。薬物の分子量の増大に伴い、肝臓表面からの吸収率が低下し、相関性が認められた。肝臓表面投与では拡散セル貼付葉であるapplied lobeに選択的な薬物分布が見られ、到達深度は分子量に応じて変化した。Dox投与群においては、applied lobeの濃度はnon-applied lobeの7.3倍高かった。さらに、組織透明化法による肝臓表面投与後の肝臓内Doxの空間分布と血管構造の可視化により、血管近傍においてDoxが肝臓表面から深部方向へ約300μm到達していることが観察できた。臓器表面投与後の薬物空間分布の可視化に初めて成功し、今後の製剤設計を進める上で有益な知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Foreword: Recent Progress in Drug Delivery System for Cancer Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyo Nishida
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 巻: 68 ページ: 559
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-ctf6807
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-delivery Systems of Multiple Drugs using Nanotechnology toward Cancer Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Fumoto, Koyo Nishida
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 巻: 68 ページ: 603-612
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A pH-Adjustable Tissue Clearing Solution That Preserves Lipid Ultrastructures: Suitable Tissue Clearing Method for DDS Evaluation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Fumoto, Eriko Kinoshita, Keisuke Ohta, Kei-Ichiro Nakamura, Tasuku Hirayama, Hideko Nagasawa, Die Hu, Kazuya Okami, Riku Kato, Shojiro Shimokawa, Naho Ohira, Koyo Nishimura, Hirotaka Miyamoto, Takashi Tanaka, Shigeru Kawakami, Koyo Nishida
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 12 ページ: E1070
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics12111070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 長崎大学薬剤学分野ホームページ
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/dds/index.html