| 研究課題/領域番号 |
18K06608
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
宮内 正二 東邦大学, 薬学部, 教授 (30202352)
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| 研究分担者 |
菊川 峰志 北海道大学, 先端生命科学研究院, 講師 (20281842)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | モジュレーター / 分子弁 / トランスポーター / 多彩な基質認識能 / チャネル / 機能リポジショニング / 起電性輸送担体 / 水素結合ネットワーク |
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| 研究実績の概要 |
これまで、ジペプチド・トリペプチドから様々な医薬品を輸送するオリゴペプチド輸送担体PEPTの基質輸送において重要な役割を果たしているHis57に焦点を当て、研究を遂行してきた。本年度は、このアミノ酸残基His57の機能は、pH依存性輸送活性の調節機能のみならずH+電気化学ポテンシャルを基質輸送駆動力へと機能であることを明らかにした。また、His57は、基質輸送の方向性を決定する分子弁としても機能していることを示唆する知見を得た。PEPTと相互作用する脂溶性ジペプチドアナログおよび水溶性ビタミン、ニコチン酸は、トランスポーターからチャネルへと変換するモジュレーターとして機能し、基質近傍に結合することを明らかにした。更に、種々のモノカルボン酸医薬品、ナテグリニドや5-アミノサリチル酸などもPEPTの基質近傍部位に結合し、モジュレーターの性質を有していることが今回明らかとなった。バクテリアのPEPT、PEPTsoの結晶構造 (PDB:2XUT)を鋳型としホモロジーモデリングによる構造を用いて、モジュレーターとのドッキングシミュレーションを行った。その結果、これらモジュレーターは基質近傍に結合するが、典型的な基質であるジペプチドとは大きく向きの異なる形で結合することが明らかとなった。今後、ドッキングシミュレーションの研究を発展させ、His57との相互作用機構、モジュレーター作用機構について詳細なメカニズムの解明を行う。
一方、バクテリアにおけるPEPT類似オリゴペプチド輸送担体タンパク質 (YdgR)のホモロジーモデリングをPEPTsoの結晶構造 (PDB:2XUT)に基づき行い、基質のドッキングシミュレーションを行った。様々な基質における巨視的（熱力学的）、微視的（ドッキングシミュレーション）解析により、基質結合は基質により大きく結合様式が異なる、基質認識の多様性を見いだした。
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