| 研究課題/領域番号 |
18K06610
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| 研究機関 | 愛知学院大学 |
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研究代表者 |
尾関 法子 (小川法子) 愛知学院大学, 薬学部, 講師 (80409359)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 共非晶質 / 非晶質製剤 / 溶解性改善 |
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| 研究実績の概要 |
現在上市されている医薬品の約40％が水に溶けにくい薬物（難溶性薬物）であり、医薬品の候補化合物では、さらに高い割合で水に溶けにくい性質を示すことが知られている。経口投与された薬物は、消化管で溶解され、生体膜を透過することによって体内に吸収されるため、難溶性薬物では十分な効果が得られないことがしばしば問題となる。したがって、難溶性薬物の溶解性を改善する手法の確立は、医薬品開発における最も重要な課題の一つである。こうした難溶性薬物の溶解性を改善する方法の一つに固体分散体化がある。固体分散体とは、薬物を不活性な担体中に微粒子または分子状態で分散させた系であり、担体の溶解に伴って薬物が分子状態で溶媒中に分散することでその溶解性を向上させるものである。
本研究では、共非晶質ならびにシクロデキストリン類―薬物非晶質を固体分散体技術に適用し三成分系とすることで、従来の薬物と担体（高分子）の二成分系固体分散体よりも担体の配合量が少なく、安定性が高い、経口吸収性に優れた製剤設計を提言することを目的としている。本年度は、昨年度に引き続き、難溶性モデル薬物としてプロブコールを用い、共非晶質の調製と物性評価を行った。昨年度にプロブコールとアトルバスタチンが共非晶質を形成することを見出しており、本年度は、遠心エバポレーターによる溶媒留去法に加え、噴霧乾燥法による調製を試みた。さらに、固体分散体担体として両親媒性高分子を用い、固体分散体試料を作製した。作製した試料の結晶性は粉末X線回折測定や熱分析により評価した。また、作製した試料中のプロブコールの溶解度や薬物溶出性を測定し、比較検討した。噴霧乾燥法により作製した共非晶質ならびに固体分散体は、プロブコール単体と比較して、高い溶解度と早い溶出速度を示したことから、共非晶質化ならびに固体分散体化の有用性を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度は昨年度に引き続き、難溶性モデル薬物としてプロブコールを用い、共非晶質を形成する添加物を探索した。また、昨年度に見出した、プロブコールとアトルバスタチンの共非晶質について、遠心エバポレーターによる溶媒留去法に加え、噴霧乾燥法による調製を試みた。調製した試料について結晶性や溶解性に関する物性評価を行った。さらに、三成分系固体分散体の調製ならびに物性評価を行った。
本年度も昨年度に引き続き、経口投与での薬物の生体膜透過性を評価することを目的として、小腸吸収評価に汎用されるヒト結腸癌由来のCaco-2細胞を準備したが、製剤の評価には至らなかった。今後、単層培養したCaco-2細胞に、共非晶質ならびに固体分散体の試料液（溶液・懸濁液）を添加し、膜透過量を高速液体クロマトグラフ法にて定量し、膜透過係数を算出することで評価する予定である。上記、膜透過性の評価ならびに最適処方のin vivo評価などが課題であるため、進歩状況はやや遅れていると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに、インドメタシンをモデル薬物とし、第三成分としてアミノ酸ならびに水溶性のシクロデキストリン誘導体を用いた三成分系固体分散体について、処方と溶出性に関する基礎的知見を得ている。さらに、遠心エバポレーターによる溶媒留去法に加え、噴霧乾燥法にて、プロブコールとアトルバスタチンの共非晶質を調製できることを見出している。今後、プロブコールとアトルバスタチンの共非晶質に対して第三成分である高分子の検討を行い、さらに速い薬物溶出と高い溶出率を示す、保存安定性の高い処方設計を試みる。さらにCaco-2細胞を用いて薬物の生体膜透過性評価を行い、吸収の観点からも有用な処方を作製する。また、物性解析結果と溶出挙動結果、生体膜透過性の結果を基に最適処方を算出する。最適処方についてはin vivo評価を行い、薬物吸収性改善を確認する。in vivo評価については、雄性 Wistarラットに、共非晶質を含有する固体分散体と薬物原薬、物理混合物をそれぞれ経口投与した後、経時的に採血する。血漿中の薬物濃度をHPLCにより定量し、薬物の経時的変化を評価しAUC、MRT等の薬物動態パラメータを算出する。
なお、研究が当初の計画通りに進まないときは、実験の順番や使用物質、方法の逐次変更を適宜行うことで研究を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルス感染拡大防止措置により実験実施に遅延が生じたため、次年度使用額が生じた。
使用計画：固体分散体を調製するために必要な試薬や溶媒を購入する。また、物性評価や溶出評価に必要な溶媒や試薬、器具などを購入する。また、Caco2細胞の維持ならびに培養するための消耗品も購入する。さらに、本研究で得られた成果を学会で発表する目的で出張経費を、また投稿論文として発表するために論文の別刷などの諸経費を計上している。
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