| 研究課題/領域番号 |
18K06610
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| 研究機関 | 愛知学院大学 |
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研究代表者 |
尾関 法子 (小川法子) 愛知学院大学, 薬学部, 准教授 (80409359)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 共非晶質 / 非晶質製剤 / 溶解性改善 |
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| 研究実績の概要 |
経口投与された薬物は、消化管内で溶解され、生体膜を透過することによって体内に吸収され、効果を発揮する。近年、合成される医薬品候補化合物には、膜透過性は高いが水に極めて溶けにくい性質を持つものが増加している。水への溶解性が極めて低い薬物は、消化管内で溶解しないため吸収されず、期待される薬理作用を発揮しない。したがって、水に溶けにくい薬物の溶解性改善手法の確立は、医薬品開発において最も重要な課題の一つである。近年、不活性な担体中に薬物を分散させる固体分散体化の有用性が多く報告されている。さらに、二成分以上の低分子化合物により形成される非晶質である共非晶質が注目を集めている。本研究では、共非晶質ならびにシクロデキストリン類―薬物非晶質を固体分散体技術に適用し、三成分系とすることで、従来の薬物と担体の二成分系固体分散体よりも担体の配合量が少なく、安定性が高い、経口吸収性に優れた製剤設計を提言することを目的としている。
本研究では、これまでにプロブコール（PC）とアトルバスタチンカルシウム三水和物（ATR）が共非晶質を形成することを見出している。また、作製した共非晶質ならびに固体分散体がPC単体と比較して、高い溶解度と早い溶出速度を示したことから、共非晶質化ならびに固体分散体化の有用性を明らかとした。本年度は、PCとATRの共非晶質ならびに三成分系固体分散体の安定性を評価することにより、恒温高湿度条件下にて非晶質を保持することを明らかとした。さらに、ATRと類似構造を有する化合物の中から、薬効を持たない低分子化合物を選択し、その中でPCと共非晶質を形成する化合物の探索を行った。PCと低分子化合物を混合し加熱溶融後に急冷し、溶融試料を調製した。調製した溶融試料について、粉末X線回折測定ならびに示差走査熱量測定を行った結果、PCと共結晶、共非晶質を形成する添加物を見出すことができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究では、これまでにインドメタシン、ニモジピン、プロブコールを難溶性モデル薬物とし、第三成分として低分子化合物や水溶性のシクロデキストリン誘導体を用いて、三成分系固体分散体を作製し、処方と溶出性に関する基礎的知見を得ている。中でも、水への溶解性が著しく低いプロブコール（PC）がアトルバスタチンカルシウム三水和物（ATR）と共非晶質を形成し、PCの溶解性が改善することを見出している。本年度は、PCとATRの共非晶質ならびに三成分系固体分散体の安定性を評価することにより、恒温高湿度条件下にて非晶質を保持することを明らかとした。さらに、ATRと類似構造を有する化合物の中から、薬効を持たない低分子化合物を選択し、その中でPCと共非晶質を形成する化合物の探索を行った。PCと低分子化合物を混合し加熱溶融後に急冷し、溶融試料を調製した。調製した溶融試料について、粉末X線回折測定ならびに示差走査熱量測定を行った結果、PCはL-酒石酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸と共結晶を形成することなどを明らかとした。上記のように、難溶性薬物の共非晶質化、固体分散体化による物性改善について知見を得ている一方で、経口投与での薬物の生体膜透過性の評価の実施には未だ至っていない。今後、単層培養したCaco-2細胞に、共非晶質ならびに固体分散体の試料液（溶液・懸濁液）を添加し、膜透過量を高速液体クロマトグラフ法にて定量し、膜透過係数を算出することで評価する予定である。上記、膜透過性の評価などが課題であるため、進歩状況はやや遅れていると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究では、これまでに、インドメタシン、ニモジピン、プロブコール（PC）といった難溶性モデル薬物に対して、高分子と第三成分（低分子化合物やシクロデキストリン類）を用いて、三成分系固体分散体を作製し、処方と物性の関係に関する基礎的知見を得ている。中でも、著しく難水溶性であるプロブコールにアトルバスタチンカルシウム三水和物（ATR）を添加することで、共非晶質が調製でき、PCの溶解性を改善できることを見出している。本年度には、難溶性薬物と共非晶質を形成するATRの構造に着目し、PCと共非晶質を形成する添加物を探査し、共結晶、共非晶質を形成する化合物を見出した。今後、これらの化合物を用いて調製した共非晶質、共結晶からの薬物溶出性を評価し、最適な化合物を決定するとともに、高分子の選択を行い、三成分系固体分散体化の最適化を図る。さらにCaco-2細胞を用いて薬物の生体膜透過性評価を行い、吸収の観点からも有用な処方を作製する。最適処方についてはin vivo評価を行い、薬物吸収性改善を確認する。in vivo評価については、雄性 Wistarラットに、共非晶質を含有する固体分散体と薬物原薬、物理混合物をそれぞれ経口投与した後、経時的に採血する。血漿中の薬物濃度をHPLCにより定量し、薬物の経時的変化を評価しAUC、MRT等の薬物動態パラメータを算出する。なお、研究が当初の計画通りに進まないときは、実験の順番や使用物質、方法の逐次変更を適宜行うことで研究を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルス感染拡大防止措置により実験実施に遅延が生じたため、次年度使用額が生じた。
使用計画：固体分散体を調製するために必要な試薬や溶媒を購入する。また、物性評価や溶出評価に必要な溶媒や試薬、器具などを購入する。さらに、本研究で得られた成果を学会で発表する目的で出張経費を、また投稿論文として発表するために論文の別刷などの諸経費を計上している。
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