| 研究実績の概要 |
ホスファチジルイノシトール-3,4,5,ー三リン酸（PIP(3,4,5)P3）は細胞増殖制御において中心的な役割を果たすリン脂質シグナル分子である。我々は、ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸（PI(3,4)P2）の脱リン酸化酵素と考えられてきたがん抑制遺伝子産物INPP4Bが、PI(3,4,5)P3をも基質とすることを独自に見出し、報告した。本研究ではこのINPP4Bの脂質リン酸化活性によって担われる抗がん作用の機序を、培養細胞および病態モデルマウスを用いて明らかにすることを目的としている。特に、種々のがんで高頻度に欠失しているPI(3,4,5)P3脱リン酸化酵素PTENの機能をINPP4Bが代替しうる可能性に着目している。PTENの不活化により引き起こされるがんの発症や進展を、INPP4Bの人為的な活性化によって抑制することが出来れば、新たな創薬標的分子の提示につながるものと期待される。
令和元年度には、条件付きでINPP4Bを高発現させることが可能となる遺伝子改変マウスを作製するため、Rosa26領域を標的とし、CAGプロモーター制御下に2つのloxPサイトで挟まれたstopコドンカセット、および野生型のヒト組換えINPP4B遺伝子をタンデムに組み込んだターゲティングベクターを構築した。本ベクターを用いて、胚性幹細胞（ES細胞）の相同組換えクローンを樹立し、マウス受精卵にマイクロインジェクションすることで、キメラマウスを複数得ることが出来た。今後、肝特異的PTEN遺伝子欠損マウスとの交配によって、肝特異的にINPP4Bを高発現するマウスを作製し、解析を行う計画である。
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