| 研究実績の概要 |
ホスファチジルイノシトール-3,4,5,ー三リン酸（PIP(3,4,5)P3）は細胞増殖制御において中心的な役割を果たすリン脂質シグナル分子である。我々は、ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸（PI(3,4)P2）の脱リン酸化酵素と考えられてきたがん抑制遺伝子産物INPP4Bが、PI(3,4,5)P3をも基質とすることを独自に見出し、報告している。我々は、特定の細胞、組織特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスと交配することで、それらの細胞、組織特異的にヒトINPP4B遺伝子を発現させることが出来る遺伝子改変マウス（Rosa26遺伝子領域に、CAGプロモーター制御下に2つ のloxPサイトで挟まれたstopコドンカセット、および野生型のヒト組換えINPP4B遺伝子をタンデムに組み込んだノックインマウス）を創出し、肝特異的PTEN遺伝子欠損マウスと交配することで、PTEN遺伝子を欠損した肝特異的にINPP4Bを代償的に高発現するマウスを作製し、INPP4B高発現による発がん抑制の可能性を検証した。その結果、肝特異的PTEN遺伝子欠損マウスの前がん病変である脂肪肝が、INPP4Bの発現により強く抑制することが明らかとなった。
この結果は、種々のがんで高頻度に欠失しているPI(3,4,5)P3脱リン酸化酵素PTENの機能をINPP4Bが代替しうる可能性を強く示唆している。本研究の成果は、PTENの不活化により引き起こされるがんの発症や進展を、INPP4Bの人為的な活性化によって抑制する可能性を示すものであり、INPP4Bを新たな創薬標的分子として提示するものである。
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