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2019 年度 実施状況報告書

酸素化アミロイドのクリアランス機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K06653
研究機関東京大学

研究代表者

堀 由起子  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (80610683)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード脳神経疾患 / 神経科学
研究実績の概要

アルツハイマー病(AD)の特徴的な病理学的所見は、それぞれAβとタウから構成される2種類のアミロイド蓄積である。これらのアミロイドの形成と蓄積がAD発症の原因であると考えられていることから、Aβおよびタウの凝集抑制あるいはそのクリアランス促進がADの根本的治療に繋がると考えられている。そこでAD治療を目指して、これまでにアミロイドに対して光酸素化触媒と光刺激による人工的な酸素原子付加を検討してきたところ、酸素化AβはAβ凝集阻害能をもち、脳内においてはクリアランスされやすい可能性を見出した。本研究ではその可能性の検証とメカニズムを明らかにすることを目的としている。
酸素化Aβが脳内でクリアランスされやすいかどうかを検証するために、野生型マウス脳内に酸素化Aβと非酸素化Aβを注入し、24時間後に脳内に残存するAβ量を検討した。その結果、非酸素化Aβにくらべ、酸素化Aβの脳内残存量は有意に減少しており、酸素化されることによりクリアランスを受けやすくなることが明らかになった。そこで酸素化Aβの脳内クリアランス機構の一つとして、ミクログリアによる分解に着目した。ミクログリア由来培養細胞株であるMG6細胞に対し、酸素化Aβを投与した。その結果、酸素化はMG6細胞におけるAβの取り込みには影響しなかった。しかし一方で、取りこまれた後の細胞内でのAβ分解速度を評価すると、酸素化AβはMG6細胞内で非酸素化Aβに比べ早く代謝されることがわかった。これらの結果は、酸素化によりAβアミロイドのクリアランスが促進するという仮説を支持する結果であり、またその亢進メカニズムとしてミクログリアによる分解機構が関与していることを示唆している。今後、その詳細な分子機構についても検討していきたい。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

酸素化Aβの分解亢進という本研究の基盤となっている仮説を支持する結果が得られている。またそのメカニズムとしてミクログリアの関与を示唆するデータも得られており、順調に進んでいると考えている。

今後の研究の推進方策

酸素化Aβのミクログリアによる分解亢進については、薬剤投与によって脳内からミクログリアを除去したマウスを用いて実験を行うことによって、さらに確かな結果を得ることができると考える。
またその分解亢進分子メカニズムの一つとして、酸素化Aβとミクログリアの分解酵素との親和性が向上した可能性が考えられるため、そのような分解酵素の探索・同定を目指したい。そのために、酸素化Aβの分解に関わる酵素の性質をいくつか薬理学的に明らかにし、酵素同定に繋がるような条件をリストアップしたい。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation2019

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T*, Hori Y*, Sawazaki T, Shimizu Y, Nemoto Y, Taniguchi A, Ozawa S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 55(44) ページ: 6165-6168

    • DOI

      10.1039/c9cc01728c

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD2-associated protein (CD2AP) overexpression accelerates amyloid precursor protein (APP) transfer from early endosomes to the lysosomal degradation pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Furusawa K, Takasugi T, Chiu YW, Hori Y, Tomita T, Fukuda M, Hisanaga SI
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 294(28) ページ: 10886-10899

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.005385

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Photooxygenation inhibits tau amyloid formation2019

    • 著者名/発表者名
      Hori Y, Suzuki T, Sawazaki T, Shimizu Y, Nemoto Y, Taniguchi A, Ozawa S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] The effect of synaptic adhesion molecules on in vitro tau propagation model2019

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Y, Hori Y, Tomita T
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] 光酸素化反応による酸素化Aβの代謝機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      堀由起子、小澤柊太、清水裕介、谷口敦彦、相馬洋平、金井求、富田泰輔
    • 学会等名
      日本認知症学会
  • [学会発表] アルツハイマー病治療を目指した光酸素化触媒によるタウアミロイド動態制御2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木崇允、堀由起子、澤崎鷹、清水裕介、根本侑、谷口敦彦、小澤柊太、相馬洋平、金井求、富田泰輔
    • 学会等名
      日本認知症学会
  • [備考] 東京大学大学院薬学系研究科 機能病態学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/index.html

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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