| 研究課題/領域番号 |
18K06687
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
中川西 修 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
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| 研究分担者 |
大河原 雄一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40333801)
小野木 弘志 東北福祉大学, 健康科学部, 准教授 (50610200)
根本 亙 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80635136)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | アンジオテンシン系 / Ang(1-7) / うつ病 / 神経新生 |
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| 研究実績の概要 |
昨年度は、うつ病のモデル動物である嗅球摘出（OBX）マウスを作製し、そのマウスのうつ様行動に対するAngiotensin(Ang)変換酵素(ACE)阻害薬Captoprilの影響を検討したところ抗うつ作用が認められ、そのメカニズムの一つとして海馬歯状回(DG)における神経新生の促進が関与していることを報告した。高血圧ラットへのCaptopril投与は内因性AngⅡを低下させる一方、Ang(1-7)を増加させる報告があるため、Captoprilの抗うつ作用の機序として、AngⅡの生成抑制あるいはAng(1-7)の増加が関与する可能性を想定しAngⅡまたはAng(1-7)を正常マウスの脳室内へ投与しテールサスペンション試験（うつ状態や抗うつ作用を判定する試験）を行った。その結果、AngⅡの投与群の無動時間はコントロール群と比較し変化は認めらなかった。一方、Ang(1-7)の投与群は、無動時間の減少すなわち抗うつ作用が認められた。その結果からCaptoprilの抗うつ作用にはAng(1-7)の関与が考えられたため、OBXマウスの海馬Ang(1-7)濃度分布をMapAnalyzerにより定量解析したところCA1, CA3, DGにおいてAng(1-7)レベルの顕著な減少が認められ、Captopril投与により有意に改善した。Ang(1-7)が作用するMas受容体がCaptoprilの抗うつ作用に関与しているか検討するためMas受容体のアンタゴニストであるA779を使用しCaptoprilの抗うつ作用をテールサスペンション試験で検討した。Captopril投与により認められていた抗うつ作用はA779の併用により有意に抑制された。これらの結果よりCaptoprilの抗うつ作用は海馬におけるAng(1-7)増加とMas受容体の活性化が関与していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Captoprilの抗うつ作用には海馬におけるAng(1-7)増加とMas受容体の活性化が関与していることを明らかにしたため、当初の計画通りメカニズムを明らかにしている。
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| 今後の研究の推進方策 |
Captoprilの抗うつ作用には海馬におけるAng(1-7)の増加およびMas受容体の活性化が関与することからMas受容体の下流シグナル経路を検討する。Mas受容体シグナル伝達系には代表者が以前課題研究でうつの病態に関連していることを明らかにしたAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)-脳由来神経栄養因子（BDNF）系が関与している可能性が想定されるため、Captopril投与時の海馬AMPK、BDNFの変化、Captopril投与時のAMPK阻害薬Compound C併用時の海馬AMPKの変化をウエスタンブロット法を用い検討する。行動薬理学的手法により、Captopril投与時のCompound C併用時のテールサスペンション試験を行う。
さらに、免疫組織学的手法により、Captopril投与時のA779またはCmpound C併用時の神経新生の変化も観察する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウイルスの影響により年度末の納品が遅れたが、ほぼ予算通り使用している。
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