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最終年度は、以下の2つの機能性消化管疾患モデルの病態モデル動物を作製し、その消化管過敏性（主に痛覚過敏）を検討した。
（1）既報を参照にラットを用いた慢性の逆流症食道炎モデル（RE; 炎症性）及びこれを応用した非びらん性胃食道逆流症モデル（NERD; 機能性）を作製した。逆流性食道炎(RE)モデル群の下部食道粘膜層とLESにおいて、TRPV1の神経線維数の増加が観察された。非びらん性胃食道逆流症(NERD)モデル群においても同様に、下部食道粘膜層とLESにTRPV1の神経線維数の増加が観察された。正常群とRE群とNERD群における神経線維数を比較したところ、RE群では有意な増加が観察され、NERD群では中程度の増加が観察された。TRPV1発現神経線維が増加することで逆流した酸の刺激に対して過敏な状態になると考えられる。慢性GERDモデルの下部食道組織では、TRPV1の発現神経が増加することで、胸やけなどの痛覚過敏が起きていることが示唆された。
（2）酪酸を連日注腸することで既報通り過敏性腸症候群モデルラットを作製した。大腸組織における低温感受性TRPM8の発現および内臓痛覚過敏について検討した。その結果、過敏性腸症候群病態モデルラットの直腸においてCGRPを神経伝達物質として含有する内在性一次TRPM8発現知覚神経細胞の数が増加していることがわかった。また、この過敏性腸症候群モデルラットにおいて、TRPM8チャネルを介する低温刺激による痛覚に対する過敏性も観察された。この痛覚過敏反応は内在性一次TRPM8発現知覚神経細胞の数が増加したことによるものと推察された。したがって、低温感受性TRPM8発現知覚神経細胞の増加を抑えることは過敏性腸症候群病態における下部消化管の痛覚過敏を治療するストラテジーになると考えた。
一次求心性知覚神経 TRPM8 痛覚過敏 TRPV1
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