| 研究課題/領域番号 |
18K06691
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| 研究機関 | 武蔵野大学 |
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研究代表者 |
田中 健一郎 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (30555777)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 線維芽細胞 / 肺線維症 / IPF / ライブラリー / 細胞死 |
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| 研究実績の概要 |
特発性肺線維症 (IPF) は、肺が線維化して呼吸困難を来たす難病であり、診断後の平均生存年数が約3年と非常に短い。そのため、IPFを治療するための新たなターゲット分子を発見し、効果が高く、副作用の少ない治療薬を開発する事が重要である。IPFの発症・増悪には、活性酸素などによる肺胞上皮細胞傷害をきっかけとした肺線維芽細胞の異常増殖や活性化 (コラーゲン過剰産生など) が大きく関与する。これまでに、既承認薬ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、肺胞上皮細胞に傷害性を示さず、線維芽細胞選択的に細胞死を誘導する化合物（既承認医薬品）を発見している。そこで、本年度は候補化合物がIPF動物モデル（ブレオマイシンによる肺線維化モデル）に対して有効性を示すかを解析した。IPF治療薬であるピルフェニドン・ニンテダニブとの効果を比較した結果、候補化合物は既存のIPF治療薬である2剤よりも有効である可能性が示唆された。具体的には、肺線維化、呼吸機能（肺エラスタンスや努力肺活量）などの指標において、候補化合物が有効性を示した。また、これまでに研究代表者は、候補化合物が線維芽細胞選択的に細胞死を誘導することを見出しているが、線維芽細胞の活性化に対する効果は、検討できていなかった。そこで本年度、その解析を実施した結果、線維化促進因子 (TGF-β1) 依存的に見られたIPF患者由来の肺線維芽細胞 (LL29細胞) の活性化は、候補化合物の前処置により顕著に抑制されることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
動物モデルに対する有効性やin vitroでの解析が当初の計画通り順調に進行しているため。また、次年度に実施予定の副作用に関する解析や線維芽細胞選択的に細胞死を誘導する分子機構の解析についても予備実験をいくつか実施できているため。以上の理由より、本研究計画はおおむね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の研究により候補化合物が既存のIPF治療薬であるピルフェニドン・ニンテダニブよりも肺線維化に対して有効である可能性が示唆された。臨床応用を考えた場合、候補化合物が既存治療薬と同等以上の安全性を有することは重要である。これまでに既存のIPF治療薬であるピルフェニドン・ニンテダニブは消化器系の副作用（食欲不振や下痢など）を誘発することが報告されている。そこで、候補薬とこれらの2剤を用いた副作用の比較を動物モデルで実施し、候補化合物の安全性に関して検証したいと考えている。また、候補化合物が線維芽細胞選択的に細胞死を誘導する分子機構についても、in vivoやin vitroでの解析を実施し、その全体像を明らかにしたいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初の計画より消耗品を安く購入できたため、わずかな余剰分が生じた。余剰分に関しては、翌年度の消耗品費用として使用したいと考えている。
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