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ERK1/2-MAPKの下流シグナル因子の探索において、１）MNKキナーゼ ２）ERK5-MAPKの研究結果について述べる。
1)MAPK下流に位置し、翻訳開始制御に重要なキナーゼあるMNK1/2キナーゼについての検証
5種類のMNKキナーゼ阻害剤を用いて、MNK1/2の基質であるeIF4Eのリン酸化を検出することでその活性化阻害をモニターしたところ、いずれの阻害剤も阻害活性が見出された。そのうちの一つが、ERK1/2経路の恒常的活性化の見られるがん細胞のHDAC阻害剤感受性を著しく上昇させるという現象を見出していた。そこで、そのメカニズムについて詳細に検討したところ、MNK阻害剤は単独でLC3-IIを増強し、オートファゴソームを形成することが見出され、オートファジーを誘導していた。従って、HDAC阻害剤との併用効果はオートファジーを増強する結果である可能性がある。
2)ERK1/2-MAPK下流遺伝子の一つとして同定したNLRP3(インフラマソーム構成分子)は、3T3-L1脂肪細胞に対するTNFα刺激でその遺伝子の発現が誘導されるが、ERK1/2下流分子としても機能するERK5阻害剤によって顕著に阻害された。ERK1/2及びERK5との関連も含めて、現在さらに検討中である。
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