| 研究課題/領域番号 |
18K06705
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
鈴木 宏昌 東京医科大学, 医学部, 講師 (10424178)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / C9ORF72遺伝子変異 / 神経細胞死 / パラスペックル / NEAT1 |
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| 研究実績の概要 |
当初の研究計画に従い、筋萎縮性側索硬化症（ALS, Amyotrophic lateral sclerosis）および前頭側頭型認知症（FTD, Frontotemporal dementia）の最も高頻度に認められるC9ORF72遺伝子変異に着目し、この遺伝子変異による神経変性メカニズムについて解析した。特に、C9ORF72遺伝子変異（GGGGCC異常反復配列）からATG非依存的に翻訳されるジペプチドリピートタンパク質であるプロリン-アルギニンリピートタンパク質（Poly-PR）による神経細胞死誘導メカニズムについ て解析した。これまでの研究により、Poly-PRはin vitroにおいて顕著な神経細胞死を導くこと、そのメカニズムとしてリボソームの生合成阻害が関与していることを明らかにしている。
本年度は、Poly-PRによる神経細胞死メカニズムを詳細に検討した。その結果、(1) Poly-PRは核内構造物の一つであるパラスペックルを構成するパラスペックルタンパク質及びその骨格分子であるNuclear paraspeckle assembly transcript 1（NEAT1）非コードRNAに結合し、それらの機能を修飾すること、(2) ALS/FTDの発症に密接に関与することが知られているTAR DNA-binding protein-43（TDP-43）の発現異常も類似の影響を示すことを明らかにした。以上の結果から、Poly-PRはパラスペックルの機能を修飾することにより神経細胞死を誘導する可能性が示唆された。さらにTDP-43はほとんどのALSにおいてその機能異常が発症に関連することが示唆されていることから、パラスペックルの機能異常はC9ORF72が関与するALS/FTDのみならず、ALS/FTD全般においてもその病態に深く関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
C9ORF72遺伝子変異からATG非依存的翻訳機構により産生されるPoly-PRについて、Poly-PRによる神経変性メカニズムを解明するという当初の研究目的に対し、 パラスペックルの機能異常がPoly-PR誘導性神経細胞死に関与することを明らかにした。さらに、C9ORF72が関与するALS/FTDのみならず、パラスペックルの機能異常がALS/FTD全般においてもその病態に密接に関与している可能性が示唆された。今後、これまで明らかにしているPoly-PRによるリボソーム生合成阻害に加え、パラスペックルの機能異常が実際どのようなメカニズムにより神経細胞死を誘導するのか、その詳細の解明に取り組んでいく。
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| 今後の研究の推進方策 |
Poly-PR誘導性神経細胞死の全容解明のため、以下の研究を計画中である。
(1)Poly-PRによるパラスペックル機能阻害に関して、その詳細なメカニズム解析を遂行する。
(2)Poly-PR誘導性神経細胞死に関して、リボソーム生合成阻害・パラスペックル機能異常以外の神経変性メカニズムを明らかにする。以上を解析するに当たり、これまで同定したPoly-PR結合タンパク質に着目した解析を行っていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究を進めていく上で、結果の状況に応じて研究費を使用したため、当初の見込み額との差額が生じたが、研究計画自体に変更はなく、次年度の物品費に補填し、引き続き同様の研究を進めていく。
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