| 研究課題/領域番号 |
18K06709
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
高井 真司 大阪医科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | キマーゼ / 核酸製剤 / 心筋梗塞 / 阻害薬 / 生存率 / 心機能 / 線維化 / 炎症 |
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| 研究実績の概要 |
キマーゼはアンジオテンシンⅡやMatrix metalloproteinase (MMP)-9、Transforming growth factor (TGF)-βを産生して様々な疾患と深く関与する可能性が示唆されており、事実、ペプチド性キマーゼ阻害物質や低分子キマーゼ阻害薬による疾患予防および治療効果が示されてきた。本研究の目的は、新規に開発した核酸製剤を用いて心血管障害に対する影響を解析することを目的とした。
昨年度は、ハムスターに対する核酸製剤を皮下投与することにより血中に移行することを確認するため、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kgの濃度の核酸製剤を皮下投与して24時間後の血中濃度を測定したところ、1 mg/kg以上の濃度で有効血中濃度に達することを確認し、1 mg/kgを心筋梗塞作製前より投与することにより心筋梗塞後の心不全が予防されることを確認した。
今年度は、心筋梗塞直後のキマーゼの遺伝子発現および活性の動態解析を行い、キマーゼが心筋梗塞後1日、3日という急性期より著明に増加すること、そして、心筋梗塞後の急性期の心リモデリングに深く関与すると考えられているマトリックスメタロープロテアーゼ（MMP）-9の遺伝子および活性も同様に心筋梗塞1日後より急激に上昇することを確認した。そして、心筋梗塞後1日の時点からの投与により3日後のキマーゼおよびMMP-9が抑制されることが判明した。
これらのことより、心筋梗塞後1日からの投与において、心筋梗塞後早期に上昇するMMP-9の抑制が心不全予防に有用であった可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は、心筋梗塞後急性期にキマーゼが著明に増加することでMMP-9が活性化され、心筋梗塞後の心リモデリングに大きな影響を与える可能性が示唆できた。これらの機序の解明は、心筋梗塞後の早期キマーゼ阻害の有用性を明らかにする上で重要な知見である。
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| 今後の研究の推進方策 |
ハムスターを用いた心筋梗塞モデルにおいて、キマーゼが心筋梗塞後1日の時点より著明に増加してくることが判明した。この事実より、キマーゼは心筋梗塞直後のリモデリングに大きな役割を果たしていることより、この心筋梗塞後急性期のキマーゼの発現増加機序について解析を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度にハムスターの心筋梗塞モデルを用いて心筋梗塞後の経時的なキマーゼ活性、線維化関連因子、心機能に対する影響を解析した。それらの実験費として本年度に予定していた使用額は計画通りほぼ使用し、15,499円の残額であった。残額は次年度の動物購入費の一部に使用する予定である。
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