| 研究課題/領域番号 |
18K06712
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
高田 芙友子 福岡大学, 薬学部, 助教 (70412575)
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| 研究分担者 |
古賀 允久 福岡大学, 薬学部, 助教 (60570801)
片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 頭部外傷 / ペリサイト / PDGFR |
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| 研究実績の概要 |
頭部外傷（TBI）後の脳ペリサイト活性化を契機とした段階的な神経制御サブユニット構成細胞（脳ペリサイト・グリア細胞）の変調が、てんかん発症へと導く機構を解明するため、本年度は以下の実験を実施した。
頭部外傷マウスにおけるけいれん感受性評価；頭部外傷受傷後、7, 14, 21, 28日後のけいれん誘発剤ピロカルピンに対するけいれん発作感受性を評価した。受傷後経日的にけいれん感受性が上昇し、28日後には偽手術群と比較して有意な変化を示した。
頭部外傷後の神経制御サブユニット構成細胞の変化；受傷後早期（1時間後）からけいれん感受性が増大する28日後まで、脳ペリサイトおよびグリア細胞の変化について免疫組織学的染色法を用いて検討した。脳ペリサイトは受傷後1時間からPDGFRβ発現量が増加し、その増加は4日目まで持続した。一方でアストロサイトおよびミクログリアにおいては、受傷後4日目以降からGFAPおよびIba1発現量がそれぞれ有意に増加し、その後も28日目にかけて上昇し続けた。
脳ペリサイトPDGFRβ阻害によるけいれん感受性の変化；頭部外傷後早期のPDGFRβ発現上昇が、受傷後28日目に認められるけいれん感受性上昇に関与するかを検討した。PDGFRβ発現の上昇が認められた受傷後４日間、その阻害剤であるイマチニブを経口投与し、受傷後28日目におけるけいれん感受性を評価した。受傷後早期のイマチニブ投与により、頭部外傷によるけいれん感受性上昇は、有意に抑制された。
以上のことから、頭部外傷に応答した脳ペリサイトが、頭部外傷に起因するてんかん閾値の低下に関与する可能性がある。また脳ペリサイト応答は、グリア細胞活性化に先行していたことから、脳ペリサイトを起点とした段階的なグリア細胞の活性化がけいれん感受性の増大を牽引している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度予定していた実験を順調に実施することができ、脳ペリサイトが頭部外傷後のてんかん原性獲得に関与することを示唆する実験証拠を収集しつつあるため、概ね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
来年度は、頭部外傷受傷後の脳ペリサイト応答に続くグリア細胞の活性化が、受傷後28日目に認められるけいれん感受性上昇に関与するかを明らかにする。具体的には、受傷後早期のイマチニブ投与により、頭部外傷により上昇したGFAPおよびIba1発現量が変化するかを検討する。また、受傷後に認められる脳ペリサイトのPDGFRβ発現上昇を誘導する因子を探索するため、血液由来成分に着目し検討する。
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