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2019 年度 実施状況報告書

頭部外傷後の遅延性てんかん発症をBMP4/PDGFRβ活性化ペリサイトが牽引する

研究課題

研究課題/領域番号 18K06712
研究機関福岡大学

研究代表者

高田 芙友子  福岡大学, 薬学部, 准教授 (70412575)

研究分担者 古賀 允久  福岡大学, 薬学部, 准教授 (60570801)
片岡 泰文  福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513) [辞退]
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード頭部外傷 / 脳ペリサイト / PDGFRβ
研究実績の概要

頭部外傷後の脳ペリサイト活性化を契機とした段階的な神経制御サブユニット構成細胞(脳ペリサイト・グリア細胞)の変調が、てんかん発症へと導く機構を解明するため、本実験を実施した。これまでの研究により、頭部外傷後、脳ペリサイトのPlatelet Derived Growth Factor Receptor Beta (PDGFRβ)発現上昇が、グリア細胞であるミクログリアおよびアストロサイトの活性化、神経の易興奮性に先行することを明らかにした。さらに頭部外傷による神経易興奮性は、PDGFRβ阻害剤であるイマチニブにより抑制されることを突き止めた。本年度は、頭部外傷後のグリア細胞活性化に脳ペリサイトのPDGFRβ発現上昇が関与するかを検討した。
ミクログリア活性化に対するイマチニブの作用;頭部外傷モデルマウスにイマチニブを投与し、神経易興奮性が認められた頭部外傷後28日目におけるIba1発現(ミクログリア活性化の指標)について評価した。頭部外傷マウスにおけるIba1発現上昇は、イマチニブ投与により有意に抑制された。
アストロサイト活性化に対するイマチニブの作用;頭部外傷モデルマウスにイマチニブを投与し、頭部外傷後28日目におけるGFAP発現(アストロサイト活性化の指標)について評価した。頭部外傷マウスにおけるGlial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)発現上昇は、イマチニブ投与により抑制されなかった。すなわち、頭部外傷によるGFAP発現上昇に脳ペリサイトは関与しないことが判った。
以上のことから、頭部外傷後早期に認められる脳ペリサイト活性化に起因したミクログリア活性化がけいれん易発症環境の形成に関与することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

脳ペリサイトを起点として、段階的にグリア細胞の活性化が誘因されるかを検証することが本年度の目標であった。イマチニブを用いた脳ペリサイト活性化抑制実験により、頭部外傷によるミクログリアの活性化が抑制されたことから、脳ペリサイトが牽引している可能性が示唆された。予定していた実験を実施できたため、本年度はおおむね順調に研究が進展したと考えられる。

今後の研究の推進方策

来年度は、頭部外傷に起因したアストロサイト活性化に脳ペリサイトが関与するかを検討する。本年度は、アストロサイトの活性化指標としてGlial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)を使用したが、イマチニブ投与により変化は認められなかった。脳神経の興奮には、アストロサイトにおけるグルタミン酸取り込みトランスポーターであるGLASTおよびGLT-1が関与する。これらトランスポーターが頭部外傷により変化することが報告されている。そのため、来年度は、活性化脳ペリサイトによるアストロサイトのグルタミン酸取り込み機構に対する影響について着目し、本研究を遂行する予定である。さらに、頭部外傷後早期に認められるPDGFRβの発現上昇機構についても検討する。

次年度使用額が生じた理由

残金が2767円となった時点で、使用予定の物品のうち、2767円内で購入できる物がなかった。そのため、来年の研究を遂行するために利用することとした。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2020 2019

すべて 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [学会発表] 6.Activated pericytes in the early stage after traumatic brain injury is a key trigger of the progression of microglial activation and neuronal hyperexcitability in the stage in mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Fuyuko Takata
    • 学会等名
      2nd Mini-symposium on the blood-brain barrier from basic to clinical research
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 10.Increased PDGFRβ expression of the pericytes in the early stage after traumatic brain injury is a major cause of the subsequent activation of microglia and hypersusceptibility to pilocarpine-induced seizure in mice.2019

    • 著者名/発表者名
      Fuyuko Takata, Kenta Sakai, Atsushi Yamauchi, Shinya Dohgu, Yasufumi Kataoka
    • 学会等名
      NEURO 2019 (Late Breaking)
    • 国際学会
  • [学会発表] 12.PDGFRβ signal inhibition in brain pericytes suppresses glial activation and increased seizure susceptibility to pilocarpine in mice with traumatic brain injury.2019

    • 著者名/発表者名
      Kenta Sakai, Fuyuko Takata, Yoshie Tanaka, Yume Sezaki, Kazuki Tominaga, Kana Hashiguchi, Miho Yasunaga, Atsushi Yamauchi, Shinya Dohgu, Yasufumi Kataoka.
    • 学会等名
      13th International Conference at Cerebral Vascular Biology
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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