OATP4C1の薬物体内動態への関与

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06742
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 山口 浩明 山形大学, 医学部, 教授 (80400373)
• 研究分担者: 阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: トランスポーター / OATP4C1 / 相互作用 / 腎排泄

研究実績の概要

ヒト腎臓に発現している有機アニオントランスポーターOATP4C1は、臨床使用されている多くの薬物の体内動態に寄与し、腎排泄過程における薬物間相互作用部位となっている可能性が高い。これまでの我々の報告（J. Pharmacol. Exp. Ther., 362:271-277, 2017）にて、OATP4C1と強く相互作用したHIVプロテアーゼ阻害薬とキノロン系抗菌薬に関する追加検討を実施した。
HIVプロテアーゼ阻害薬のうち濃度依存的な阻害効果が認められていたサキナビル、リトナビル、ロピナビルについての阻害効果に関する再現性を確認しIC50値を決定した。また、リトナビルの阻害様式について検討したところ、Dixonプロットを用いた解析から競合阻害であることが示唆された。以前の検討結果であるリトナビルがOATP4C1の輸送基質であることを考慮するとリーズナブルな結果であると言える。
また、キノロン系抗菌薬レボフロキサシンがOATP4C1の輸送基質になるか検討したところ、OATP4C1安定発現細胞における細胞内取り込み量がコントロール細胞における細胞内取り込み量に比して優位に高値を示したことから、OATP4C1の新規輸送基質となることが明らかとなった。
今後、OATP4C1を介したリトナビルやレボフロキサシンの輸送特性を詳細に解析していくとともに、継続してOATP4C1の特異的阻害薬および新規輸送基質の探索を行う。また、SLCO4C1トランスジェニックラットを用いたin vivo実験を行い、OATP4C1の薬物動態学的な意義を明らかにするための検討を予定している。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

研究代表者の所属異動があり、異動先での研究環境のセットアップに時間を要している。前所属機関の協力を得て継続的にin vitro実験系での検討を進め、論文化に至る成果を得たものの、令和元年度に予定していたSLCO4C1トランスジェニックラットを用いたin vivo実験が行えていない。
SLCO4C1トランスジェニックラットの維持は研究分担者が行っており、その環境に変化はないことから、令和２年度には令和元年度に予定していた研究内容を含めて実施を予定している。
OATP4C1の薬物動態学的意義を示すための貴重のデータとしてのin vivo実験結果が得られていないことを考慮し「遅れている」とした。

今後の研究の推進方策

引き続き、OATP4C1発現細胞を用いてキノロン系抗菌薬の輸送特性に関する検討を継続するとともに、特異的阻害薬および新規輸送基質の探索を行う。併せて、基質化合物の薬物動態におけるOATP4C1の役割を明らかにするため、SLCO4C1トランスジェニックラットを用いたin vivo実験を行う。具体的には、基質化合物急速静注後の腎取り込みクリアランス、および基質化合物の全身クリアランスについて阻害剤の有無によりどのように変動するかを評価する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk Factors for Severe Hyponatremia Related to Cisplatin: A Retrospective Case-Control Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiro Hatakeyama, Toshihiro Shida, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 42 ページ: 1891-1897
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited Sampling Strategy for the Estimation of Mycophenolic Acid and its Acyl Glucuronide Metabolite Area under the Concentration-Time Curve in Japanese Lung Transplant Recipients (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Tanaka, Masafumi Kikuchi, Shinya Takasaki, Tensei Hirasawa, Kensuke Shigeta, Aoi Noda, Miki Akiba, Yasushi Matsuda, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 巻: 22 ページ: 407-417
  • DOI: 10.18433/jpps30505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Highly Potent Analogue and a Long-Acting Analogue of Oxytocin for the Treatment of Social Impairment-Like Behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Wataru Ichinose, Stanislav M. Cherepanov, Anna A. Shabalova, Shigeru Yokoyama, Teruko Yuhi, Hiroaki Yamaguchi, Ayu Watanabe, Yasuhiko Yamamoto, Hiroshi Okamoto, Shinichi Horike, Junpei Terakawa, Takiko Daikoku, Mizuki Watanabe, Nariyasu Mano, Haruhiro Higashida, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 ページ: 3297-3310
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichi Kikuchi, Daisuke Saigusa, Yoshitomi Kanemitsu, Yotaro Matsumoto, Paxton Thanai, Naoto Suzuki, Koki Mise, Hiroaki Yamaguchi, Takaaki Abe et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 1385
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09735-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of conjugated and unconjugated bile acid transport via human organic solute transporter α/β (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Suga, Hiroaki Yamaguchi, Jiro Ogura, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta-Biomembranes 巻: 1861 ページ: 1023-1029
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2019.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic performance evaluation of sulfate-conjugated cholesterol metabolites as urinary biomarkers of Niemann-Pick disease type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Maekawa, Aya Narita, Isamu Jinnoh, Takashi Iida, Thorsten Marquardt, Eugen Mengel, Yoshikatsu Eto, Peter T. Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 494 ページ: 58-63
  • DOI: 10.1016/j.cca.2019.03.1610
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Altered bile acid composition and disposition in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Suga, Hiroaki Yamaguchi, Jiro Ogura, Saori Shoji, Masamitsu Maekawa, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 379 ページ: 114664
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.114664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organogermanium suppresses cell death due to oxidative stress in normal human dermal fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Takeda, Sota Doiyama, Junya Azumi, Yasuhiro Shimada, Yoshihiko Tokuji, Hiroaki Yamaguchi, Kosuke Nagata, Naoya Sakamoto, Hisashi Aso, Takashi Nakamura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 13637
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49883-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimation of Blood Sirolimus Concentration Based on Tacrolimus Concentration/Dose Normalized by Body Weight Ratio in Lung Transplant Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Kikuchi, Kensuke Shigeta, Masaki Tanaka, Shinya Takasaki, Miki Akiba, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Yasushi Matsuda, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 41 ページ: 615-619
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of H+-gradient dependent transporter in PGE2 release from A549 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Tanaka, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 巻: 149 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2019.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Determination of Lysosphingomyelin-509 and Discovery of Novel Class Lipids from Patients with Niemann-Pick Disease Type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Maekawa, Isamu Jinnoh, Yotaro Matsumoto, Aya Narita, Ryuichi Mashima, Hidenori Takahashi, Anna Iwahori, Daisuke Saigusa, Kumiko Fujii, Ai Abe, Katsumi Higaki, Shosei Yamauchi, Yuji Ozeki, Peter T Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms20205018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of diagnostic performance of five urinary cholesterol metabolites for Niemann-Pick disease type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Maekawa, Isamu Jinnoh, Aya Narita, Takashi Iida, Daisuke Saigusa, Anna Iwahori, Hiroshi Nittono, Torayuki Okuyama, Yoshikatsu Eto, Kousaku Ohno, Peter T. Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 60 ページ: 2074-2081
  • DOI: 10.1194/jlr.M093971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive and semi-quantitative analysis of carboxyl-containing metabolites related to gut microbiota on chronic kidney disease using 2-picolylamine isotopic labeling LC-MS/MS (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomi Kanemitsu, Eikan Mishima, Masamitsu Maekawa, Yotaro Matsumoto, Daisuke Saigusa, Hiroaki Yamaguchi, Jiro Ogura, Hiroki Tsukamoto, Yoshihisa Tomioka, Takaaki Abe, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 19075
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55600-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 経口がん分子標的薬の個別化投与設計に向けた取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 浩明、髙﨑 新也、菊地 正史、川崎 芳英、伊藤 明宏、眞野 成康
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３４年会
• [学会発表] 急性薬毒物分析を保険診療の面から考える～現状と可能性～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 浩明
  • 学会等名: 第４１回日本中毒学会総会・学術集会
• [学会発表] ヒト血漿中脂肪酸ヒドロキシ化脂肪酸の定量法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 浩明、渡邉 亜侑、眞野 成康
  • 学会等名: 第３０回日本臨床化学会東北支部総会
• [学会発表] イヌサフラン誤食によりコルヒチン中毒を発症した患者への薬剤師の関わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢内 一成、鈴木 博也、小林 正和、赤坂 和俊、山口 浩明、眞野 成康
  • 学会等名: 第２９回日本医療薬学会年会
• [学会発表] Pharmacokinetic analysis based on clinical chemistry (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Yamaguchi
  • 学会等名: The International Symposium of Health Care Technology, Drug Discovery and Chemical Biology 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 山形大学医学部附属病院薬剤部ホームページ
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/Pharmacy/Pharm.html