OATP4C1の薬物体内動態への関与

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06742
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 山口 浩明 山形大学, 医学部, 教授 (80400373)
• 研究分担者: 阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: トランスポーター / OATP4C1 / 相互作用 / 腎排泄

研究実績の概要

ヒト腎臓に発現している有機アニオントランスポーターOATP4C1は、臨床で使用されている多くの薬物と相互作用することから（J. Pharmacol. Exp. Ther., 362:271-277, 2017）、種々薬物の腎排泄に関与している可能性が大きい。OATP4C1と強く相互作用したHIVプロテアーゼ阻害薬とキノロン系抗菌薬に関する追加検討を実施した。さらにCOVID-19治療薬レムデシビルおよびその代謝物であるGS-441524とOATP4C1との相互作用について知見を得るための解析を実施した。
HIVプロテアーゼ阻害薬6種（ロピナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、リトナビル、ダルナビル）について検討し、ロピナビル、サキナビル、リトナビルはOATP4C1輸送に対し濃度依存的な阻害効果を示し、IC50値はサキナビル<リトナビル<ロピナビルであった。その他の化合物の阻害効果は弱いものであった。また、リトナビルおよびサキナビルは、OATP4C1の新規輸送基質となることを明らかとした。
また、キノロン系抗菌薬3種（レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン）について検討した結果、いずれもOATP4C1輸送を濃度依存的に阻害し、阻害の強さはノルフロキサシ<レボフロキサシン=シプロフロキサシンであった。
続いて、レムデシビルおよびGS-441524との相互作用について検討した。レムデシビルが濃度依存的にOATP4C1を介した輸送を阻害した（IC50=42μM）ものの、GS-441524はOATP4C1輸送に影響を与えなかった。また、OATP4C1安定発現細胞株およびヒト腎近位尿細管上皮細胞由来株HK-2を用いた検討から、レムデシビルがOATP4C1の輸送基質となることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Azelnidipine treatment reduces the expression of Cav1.2 protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Fumiaki Nasu, Yutaro Obara, Yosuke Okamoto, Hiroaki Yamaguchi, Kazuya Kurakami, Ikuo Norota, Kuniaki Ishii
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 269 ページ: 119043
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous analysis of drugs administered to lung-transplanted patients using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for therapeutic drug monitoring (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Takasaki, Tensei Hirasawa, Yu Sato, Masamitsu Maekawa, Taku Tsukamoto, Masafumi Kikuchi, Jiro Ogura, Yoshihiro Hayakawa, Yasushi Matsuda, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Biomedical Chromatography 巻: 35 ページ: e5067
  • DOI: 10.1002/bmc.5067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma mycophenolic acid concentration and the clinical outcome after lung transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yabuki, Yasushi Matsuda, Tatsuaki Watanabe, Shunsuke Eba, Fumihiko Hoshi, Takashi Hirama, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Masafumi Noda, Akira Sakurada, Masafumi Kikuchi, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano, Yoshinori Okada
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 34 ページ: e14088
  • DOI: 10.1111/ctr.14088
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP-binding cassette transporter C4 is a prostaglandin D2 exporter in HMC-1 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Tanaka, Junya Kawai, Noriyasu Hirasawa, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Prostaglandins, Leukotrienes & Essential Fatty Acids 巻: 159 ページ: 102139
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2020.102139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a precise quantitative method for monitoring sirolimus in whole blood using LC/ESI-MS/MS (2020)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Shigeta, Masafumi Kikuchi, Masaki Tanaka, Shinya Takasaki, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Yasushi Matsuda, Masafumi Noda , Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Biomedical Chromatography 巻: 34 ページ: e4853
  • DOI: 10.1002/bmc.4853
  • 査読あり
• [学会発表] 手術不能または再発乳がんに対するCDK4/6阻害薬パルボシクリブの臨床判断分析を用いた臨床評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子基子、志田敏宏、荒川一郎、澤田広樹、小倉次郎、山口浩明、井上忠夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症治療薬レムデシビルおよびGS-441524の腎排泄および薬物相互作用におけるOATP4C1の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤紀宏、前川正充、阿部高明、山口浩明、眞野成康
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 肺移植後患者における薬物療法個別化に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口浩明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第10回学術大会
• [学会発表] JADERを用いた白金系抗がん薬投与による低ナトリウム血症に関連した中枢神経症状の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 畠山史朗、加藤祐太、小原拓、志田敏宏、山口浩明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第10回学術大会
• [学会発表] ヘム生合成系初発酵素5-アミノレブリン酸合成酵素1(ALAS1)遺伝子破壊マウスにおけるグルコース刺激インスリン分泌異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田和也、van Wilk Koen、木村朋寛、岡野聡、斉藤真一、山口浩明、児玉健、高橋研、田中徹、中島元夫、中島修
  • 学会等名: 第93回日本生化学学会大会
• [備考] 山形大学医学部附属病院薬剤部ホームページ
  • URL: https://www.yuhp-yaku.com/