| 研究課題/領域番号 |
18K06747
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
津田 真弘 京都大学, 薬学研究科, 講師 (10726813)
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| 研究分担者 |
山下 富義 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30243041)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 抗HIV薬 / トランスポータ / 血液脳関門 / HIV関連神経認知障害 / BCRP / 脂溶性 / インテグラーゼ阻害薬 / 有害事象自発報告データベース |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、抗HIV薬の中でキードラッグであるインテグラーゼ阻害薬3種の血液脳関門透過におけるトランスポータの関与と、それに伴う中枢移行性の違いを明らかにすることで、HIV感染患者の合併症の一つであるHIV関連神経認知障害（HAND）発症抑制に有効な薬物選択法の開発を目的とする。初年度は、BBB透過に関わるトランスポータの同定および実臨床におけるHAND発症状況の調査を行い、以下の成果を得た。
1.LC/MS/MSを用いたインテグラーゼ阻害薬同時測定系の確立とBBB透過に関わるトランスポータの同定
これまでにインテグラーゼ阻害薬の一つであるドルテグラビルについてはLC/MS/MSを用いた測定系を確立していたため、その測定条件に追加する形でラルテグラビルおよびエルビテグラビルの測定系を構築し、3剤同時測定系を確立した。極性細胞における輸送実験系を用い、ドルテグラビルが排出型トランスポータであるBCRPの基質となることを明らかにした。他の2剤についても実験を行い、現在結果を解析中である。
2.有害事象自発報告データベースを活用したHAND発症状況の調査
FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) のデータを用いてインテグラーゼ阻害薬の有害事象報告を比較した。ICH国際医薬品用語集MedDRAの分類に従ってHIV関連神経認知障害、認知症、認知障害の3つを解析対象の有害事象とし、その頻度をreporting odds ratio (ROR)法により解析したところ、ドルテグラビルおよびエルビテグラビルではシグナルが検出されなかったが、ラルテグラビルではシグナルが検出され、薬剤とHAND発症の何らかの関係性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度の目標は、トランスポータ発現細胞を用いてBBB透過に関わるトランスポータの同定を行うこと、およびFAERSのデータを用いて実臨床におけるHAND発症状況の調査を行うことであった。LC/MS/MSを用いたインテグラーゼ阻害薬の3剤同時測定系に関しては大きな問題なく構築することが出来た。トランスポータ発現細胞を用いた輸送実験に関してはドルテグラビルが排出型トランスポータBCRPの基質となることを確認でき、他の2剤についても実験を行い、現在結果を解析している段階である。FAERSを用いたデータベース研究では解析は終了しており、おおむね当初の予定通り進んでいると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在着手しているトランスポータ安定発現細胞を用いたラルテグラビルおよびエルビテグラビルの輸送実験の結果解析およびFAERSを用いたHAND発症状況の調査結果の分析を行う。これまで、BBBの透過に関わるトランスポータとしてBCRPを中心に検討を進めてきたが、P糖タンパク質の関与も示唆されているため、その影響も考慮しながら検討を進めていく。また、遺伝子改変マウスを用いたin vivoにおける薬剤中枢移行性の評価系の確立に着手し、インテグラーゼ阻害薬のin vivoにおける中枢移行性のデータと実臨床のデータの相関性を確認する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）LC/MS/MSを用いた薬物濃度測定系の構築が順調に進み、薬剤の購入量が少なくて済んだことおよびFAERSを用いた有害事象自発報告解析において解析に関する費用が予想よりも少なかったことにより、次年度使用額が発生した。
（使用計画）遺伝子改変マウスの使用を計画しており、その購入経費として使用予定である。
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