| 研究課題/領域番号 |
18K06748
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
藤吉 正哉 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (50751921)
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| 研究分担者 |
有吉 範高 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00243957)
松本 准 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60709012)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | バイオマーカー / 個別化医療 / ラモトリギン |
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| 研究実績の概要 |
抗てんかん薬ラモトリギンの主要な体外排泄経路は、UGT1A4による主要代謝物であるグルクロン酸抱合体の尿中排泄である。従って、UGT1A4活性を反映するバイオマーカーは、ラモトリギンのクリアランス予測に有用である可能性がある。本研究では、バイオマーカーを用いたラモトリギン体内動態の予測基盤を確立することを目的とした。まず、高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置 (LC-MS/MS) を用い、UGT1A4の内因性基質候補として25-hydroxyvitamin D3 (25-OH-VD)およびUGT1A4による代謝産物である25-hydroxyvitamin D3 3-glucuronide (25-OH-VD-glu)の濃度測定法を確立した。25-OH-VDに対しpositive mode、25-OH-VD-glu に対しnegative modeを用いることで、それぞれの化合物を高感度に検出することが可能であり、安定同位体標識化合物を内標準とし作成した検量線は、1 ng/mL～100 ng/mLの濃度範囲で良好な直線性を示した。加えて、日内および日間変動は10%未満だったことから、臨床応用可能な真度および精度と判断し、臨床検体における血中濃度を測定した。その結果、特定の患者では、25-OH-VD-gluの血中濃度が定量感度 (1 ng/mL) 以下となることが示唆され、より高感度な測定系を確立することが必要であると判断した。感度向上を目的とし、各種誘導体化を検討し、いずれも10倍以上の感度向上が見込めることが明らかとなり、既存の方法では定量感度以下だった臨床検体において、25-OH-VD-gluの血中濃度を測定することが可能になった。現在、その他のUGT1A4の内因性基質候補の高感度定量系の確立を進めている
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画では、平成30年度中にUGT1A4の内因性基質およびその代謝物の定量系を確立する予定であった。しかし、臨床検体における血中濃度を予備検討として測定したところ、既存の方法では検出感度以下となってしまう検体が確認された。そこで、平成30年度は、高感度な測定系の開発を行うべく検討を重ねることとし、臨床検体における血中濃度測定は行わなかった。既に、感度を向上させる誘導体化の目途は立っており、平成31年度以降の研究実施計画には変更はないので、順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度の検討により、臨床検体の血中濃度を測定する準備は整った。計画通り、平成31年度は、臨床検体における内因性基質およびUGT1A4による代謝物の血中濃度を測定し、バイオマーカー（UGT1A4による代謝産物/内因性基質）とラモトリギンクリアランスの相関を解析し、バイオマーカーのラモトリギン体内動態予測マーカーとしての有用性を評価する。有用性が示されたバイオマーカーを共変量として、母集団薬物動態モデル解析を行い、バイオマーカーを組み込んだラモトリギンクリアランス予測のモデル式を構築する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成30年度は、臨床検体における血中濃度測定は行わず、消耗品の使用が抑えられたため次年度使用が生じた。臨床検体における血中濃度測定のための消耗品購入に使用する。
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