| 研究課題/領域番号 |
18K06750
|
|---|
| 研究機関 | 広島大学 |
|---|
研究代表者 |
佐能 正剛 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (00552267)
|
|---|
| 研究分担者 |
古武 弥一郎 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20335649)
太田 茂 広島大学, 医系科学研究科(薬), 名誉教授 (60160503)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | 肝再生 / 薬物代謝酵素 / 肝臓 / 薬物動態 / 毒性 |
|---|
| 研究実績の概要 |
肝臓がんの治療において、腫瘍摘出のために、肝臓の再生機能を期待した肝切除術がなされることが多い。肝再生の間も、様々な薬物治療がなされるが、術後の肝機能低下による薬物動態変化や副作用発現の可能性を考慮に入れた個別化薬物療法の実践が求められる。本研究課題では、部分肝切除肝再生モデルマウスを用いて、肝再生過程における肝臓と小腸など肝外組織に局在する薬物代謝酵素の発現における臓器間連携の可能性に着眼した。その中で、肝再生中のこれらの発現における臓器間連携メカニズムを解明していく。その上で、肝再生過程における薬物動態に与える影響や肝毒性発現の可能性を予測し、最適な薬物治療アプローチを提案することを目的とする。
部分肝切除肝再生モデルマウスの肝再生過程において、小腸において、薬物代謝酵素シトクロームP450（CYP）の発現が増加する分子種が観察されていたが、その後の検討により、小腸だけでなく、その他の肝外組織においてもCYP分子種が増加するものが観察された。これらは、肝機能低下に伴うCYPの代償誘導機構が働いているのではないかと考えらえた。今後、このような薬物代謝の臓器間連携に関わる因子を探索し、そのメカニズムを解明することが重要となる。
さらに、胆汁酸や脂質の濃度変化と肝再生に与える影響も調べた。部分肝切除肝再生モデルマウスにリファンピシンを投与したところ、肝再生が促進されることが分かった。これは、リファンピシンによる胆汁酸、脂質濃度の増加が関与している可能性が考えられた。今後そのメカニズムを詳細に解明していく必要があるが、これらの因子を変化させる薬剤の投与は肝再生に影響を与える可能性がある。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
部分肝切除肝再生モデルマウスを用いて、小腸だけでなくその他の肝外組織においてもCYP分子種が増加するものが観察された。これらは、肝機能低下に伴うCYPの代償誘導機構が働いているのではないかと考えらえた。また、リファンピシン投与の実験から、胆汁酸や脂質を変化させる薬剤は肝再生能に影響を与える可能性が示唆された。得られた知見は、学会において成果発表を行った。
|
| 今後の研究の推進方策 |
部分肝切除肝再生モデルマウスの肝再生過程において、肝臓と肝外組織における薬物代謝の臓器間連携に関わる内在性因子を探索し、in vitro評価系も組み合わせながら、そのメカニズムを解明する。また、リファンピシン投与後の肝再生促進メカニズムを詳細に解析し、ヒトにおける可能性をヒト化モデル動物を用いて精査する。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
当初の計画では、部分肝切除肝再生モデルマウスを用いたin vivo研究と、メカニズム解明のための肝細胞を用いたin vitro研究を並行した形での研究を考えていたが、今年度もin vivo研究に注力したこともあり、次年度使用額が生じた。次年度は、その分in vitro研究についても注力したいと考えている。
|
