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2018 年度 実施状況報告書

経口メンケス病治療薬創出を目的とした銅錯体の薬物動態学的および製剤学的検討

研究課題

研究課題/領域番号 18K06762
研究機関武蔵野大学

研究代表者

工藤 敏之  武蔵野大学, 薬学部, 講師 (10584815)

研究分担者 深水 啓朗  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (20366628)
高橋 秀依  東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10266348)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードメンケス病 / 銅錯体 / ナノ粒子化
研究実績の概要

メンケス病は、銅輸送タンパク質ATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収および組織移行が低下するため、中枢神経障害など銅欠乏に由来する重篤な症状を呈し、多くが幼児期に死亡する希少疾患である。本研究は、経口投与可能なメンケス病治療薬の創出を目的としている。今年度は、メンケス病モデル動物であるマクラマウスにおいて有効性が示されているglyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II) (CuGTSM) の体内動態を検討した。
ddYマウスにCuGTSMあるいはナノ粒子化CuGTSM (nCuGTSM) を経口投与した後、経時的に尾静脈から採血し、CuGTSMおよびGTSMの血漿中濃度をLC-MS/MSにより測定した。CuGTSM投与マウスにおいて、CuGTSMおよびGTSMの血漿中濃度-時間曲線下面積 (AUC) はほぼ同等であり、体内で銅とGTSMに解離したことが示唆された。nCuGTSM投与群ではCuGTSM投与群と比較して、CuGTSMのAUC、GTSMのAUCおよびそれらのAUC比 (GTSM/CuGTSM) がいずれも高値を示したことから、ナノ粒子化によりCuGTSMの吸収性が増大したことおよび体内での銅とGTSMへの解離が促進したことが示唆された。
また、マクラマウスおよびC3H/HeNCrlマウス (対照マウス) にCuGTSMを経口投与し、その体内動態を上記と同様に検討した。対照マウスと比較して、マクラマウスではCuGTSMのAUCは低く、GTSMのAUCは高く、それらのAUC比 (GTSM/CuGTSM) は高値を示したことから、マクラマウスの体内はCuGTSMが銅とGTSMに解離しやすい環境であることが推察された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

特に問題なく研究を進めることができ、本研究の成果の一部について学会で発表できた。また、血中および組織中の銅の定量についても準備を進めることができた。

今後の研究の推進方策

CuGTSMを投与したマウスの血中および組織中銅濃度の検討を行う。また、CuGTSM以外の銅錯体についても同様の検討を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

一部の試薬が予定していた額より安く購入できたため、次年度使用額が生じた。次年度も同様に消耗品の購入に充てる予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Menkes disease: Oral administration of glyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II) rescues the macular mouse.2018

    • 著者名/発表者名
      Munakata Mitsutoshi, Kodama Hiroko, Tani Norihiko, Kimura Kazuhiro, Takahashi Hideyo, Maruyama Kazuo, Sakamoto Yoshimasa, Kure Shigeo
    • 雑誌名

      Pediatr Res.

      巻: 84 ページ: 770-777

    • DOI

      10.1038/s41390-018-0116-7

    • 査読あり
  • [学会発表] Menkes病治療薬の開発に向けて2019

    • 著者名/発表者名
      高橋秀依
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 経口バイオアベイラビリティの改善を志向したCu-GTSMナノ結晶製剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      明石大希、菅野有香、高橋一希、永瀬知子、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] メンケス病の補充療法に用いる銅キレート含有PLGAマイクロスフェアの調製2019

    • 著者名/発表者名
      菅野有香、明石大希、高橋一希、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] メンケス病モデル動物マクラマウスにおけるCuGTSMの体内動態の検討2019

    • 著者名/発表者名
      小林昌平、川上武昭、阪本優介、宗形光敏、児玉浩子、高橋秀依、中村悠輔、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] Cu-GTSM を含有する徐放性マイクロスフェア製剤の調製2018

    • 著者名/発表者名
      菅野有香、明石大希、高橋一希、大西優、井上元基、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • 学会等名
      第62回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] ナノ粒子化による Cu-GTSM のバイオアベイラビリティの改善2018

    • 著者名/発表者名
      明石大希、菅野有香、高橋一希、永瀬知子、大西優、井上元基、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • 学会等名
      第62回日本薬学会関東支部大会

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公開日: 2019-12-27  

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