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2018 年度 実施状況報告書

糖尿病性神経障害と小胞体ストレスおよびオートファジー:ω3多価不飽和脂肪酸の効果

研究課題

研究課題/領域番号 18K06763
研究機関愛知学院大学

研究代表者

加藤 宏一  愛知学院大学, 薬学部, 教授 (40319322)

研究分担者 近藤 正樹  愛知医科大学, 医学部, 講師 (00717910)
中村 二郎  愛知医科大学, 医学部, 教授 (40283444)
巽 康彰  愛知学院大学, 薬学部, 講師 (40335055)
加藤 義郎  愛知医科大学, 医学部, 准教授 (40513429)
加藤 文子  愛知学院大学, 薬学部, 助教 (60513934)
姫野 龍仁  愛知医科大学, 医学部, 講師 (60753762)
神谷 英紀  愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70542679)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード糖尿病神経障害 / オートファジー / ω-3多価不飽和脂肪酸 / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / アポトーシス
研究実績の概要

マウス不死化シュワン(IMS32)細胞やマウス神経芽細胞種(Neuro-2a)細胞を用い、高・低グルコースの酸化ストレスやオートファジーに対する影響に関して検討を進めている。

1)糖尿病神経障害における酸化ストレスの影響とω-3多価不飽和脂肪酸の神経保護効果についてIMS32細胞を用いて検討した。DHA・EPAは、酸化ストレスで減少した細胞生存率を改善し、Nrf2核内移行を介して抗酸化酵素を誘導させ、酸化ストレスに対する防御機構を増強することを明らかにした。(Tatsumi et al. J Diabetes Investig. 2019)。
2)IMS32細胞において短時間の高・低グルコース変動は細胞生存率を減少させ、酸化ストレス、小胞体(ER)ストレスとアポトーシスを増加させた。ERストレス阻害剤4-PBAは、細胞死と酸化ストレスを抑制した。よって短時間の高・低グルコース変動によりERストレス反応を介してアポトーシスが誘導されることがを明らかとした。(Kato A et al., Neurosci. Res. 2018; Kato K et al., 28th annual meeting of the diabetic neuropathy study group of the European Association for the Study of Diabetes 国際学会発表)
3)高グルコースのオートファジーへの影響をNeuro-2a細胞を用いて検討した。6時間の高グルコースではLC3B-II/LC3B-I比が上昇しオートファジーが誘導されるが、24時間ではオートファジーが定常状態に戻ることを明らかにした。一方、24時間のresveratrolは、オートファジーを活性化し細胞の恒常性を保つことが明らかとなった(巽, 第61回日本糖尿病学会総会 2018)

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1) IMS32細胞を用いて、ω3多価不飽和脂肪酸であるDHA及びEPAが酸化ストレス細胞死を抑制することを解明し、原著論文として発表できた。
2) IMS32細胞を用いて、高低グルコース変動により誘導される細胞死がERストレスを介することを解明し、原著論文として発表できた。
3) Neuro-2a細胞を用いて、高グルコースによるオートファジーの誘導・不全機構の一端を解明できた。

今後の研究の推進方策

1) IMS32細胞だけでなく、ラット不死化シュワン(IFRS1)細胞を用いて、オートファジー誘導・不全機構の解析を行う。
2) IMS32細胞、IFRS1細胞やNeuro-2a細胞を用いて、高・低グルコースとその変動による酸化ストレスやERストレス、さらにミトコンドリア由来酸化ストレス産生とミトコンドリア機能に対する影響を検討し、DHAとEPA、resveratrolの効果も解析する。
3) IMS32細胞、IFRS1細胞やNeuro-2a細胞を用いて、DHAとEPA、resveratrolのオートファジー不全に対する細胞内情報シグナル経路を解析する。
4) in vitro系の実験に加え、糖尿病モデル動物等のin vivo 系の実験も行い、多角的な解析を進める。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated fatty acids exert anti-oxidant effects through the nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 pathway in immortalized mouse Schwann cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Tatsumi Y, Kato A, Sango K, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Kamiya H, Nakamura J,Kato K.
    • 雑誌名

      Journal of diabetes investigation

      巻: 10 ページ: 602-612

    • DOI

      10.1111/jdi.12931

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Recurrent short-term hypoglycemia and hyperglycemia induce apoptosis and oxidative stress via the ER stress response in immortalized adult mouse Schwann (IMS32) cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Kato A, Tatsumi Y, Yako H, Sango K, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Kamiya H, Nakmura J, Kato K.
    • 雑誌名

      Neuroscience research

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.neures.2018.11.004

    • 査読あり
  • [学会発表] Effects of blood glucose fluctuation and hypoglycemia on diabetic neuropathy.2018

    • 著者名/発表者名
      Ayako Kato, Yasuaki Tatsumi, Koichi Kato
    • 学会等名
      The 95th annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • 国際学会
  • [学会発表] 神経芽細胞種Neuro2a細胞の高グルコース培養条件におけるオートファジー機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      巽康彰、加藤文子、杉本舜、櫻井健裕、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] Epalrestatはシュワン細胞において抗酸化酵素Ho-1を誘導し高・低グルコースによるアポトーシスおよび酸化ストレス亢進を改善する2018

    • 著者名/発表者名
      加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] RECURRENT HYPOGLYCEMIA AND GLUCOSE FLUCTUATION INDECE APOPTOSIS AND ENHANCE OXIDATIVE STRESS THROUGH ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS IN SCHWANN CELLS.2018

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato, Ayako Kato, Yasuaki Tatsumi, Hideji Yako, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Kazunori Sango and Jiro Nakamura
    • 学会等名
      28th annual meeting of the diabetic neuropathy study group of the European Association for the Study of Diabetes(EASD)
    • 国際学会
  • [学会発表] シュワン細胞における血糖変動の酸化ストレスに対する影響とアルドース還元酵素阻害薬の抗酸化酵素機構についての検討2018

    • 著者名/発表者名
      加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
    • 学会等名
      第32回日本糖尿病合併症学会
  • [学会発表] Pathogenesis of diabetic neuropathy from the point of view of Schwann cell abnormalities.2018

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato
    • 学会等名
      2018 International Congress of Diabetes and Metabolism
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 愛知学院大学 薬学部 医療薬学科 薬物治療学講座ホームページ

    • URL

      http://www.phar.agu.ac.jp/lab/medicine/index.html

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公開日: 2019-12-27  

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