研究課題/領域番号 |
18K06773
|
研究機関 | 崇城大学 |
研究代表者 |
中村 秀明 崇城大学, 薬学部, 講師 (30435151)
|
研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
キーワード | ブラジキニン / EPR効果 / 抗がん効果 |
研究実績の概要 |
血管作動性ペプチドであるブラジキニン(BRK)の作用に着目し、がん組織血管にBRKを作用させることで、がん組織の血管透過性および血流の改善を行い、がん組織への高分子性抗がん剤の送達を増強できるか明らかにすることを目的としている。本年度は、以下の検討結果が得られた。(1)ブラジキニンの添加量に応じて、ブラジキニン含量が5 - 20 wt%の一連のHPMAコポリマー結合型BRK(P-BRK)を作成した。水溶液中における粒子径は6-7 nmを示し、ゼータ電位は -2 mV程度であった。BRKの含量の違いによる変化は見られなかった。(2)マウス血漿ペプチダーゼに対する安定性を検討したところ、BRKと比較してP-BRKは半減期が3 - 4倍程度長くなり、血漿ペプチダーゼに対し、P-BRKは比較的安定であることが明らかとなった。(3)マウス結腸がん細胞(C26細胞)を用い、P-BRKの細胞傷害性を検討したところ、in vivo実験における使用濃度範囲において、細胞傷害性は全く認められなかった。(4)Cy5.5標識ウシ血清アルブミン(Cy5.-BSA)の腫瘍集積性に及ぼすP-BRKの影響を検討したところ、P-BRKを2 - 4時間前に投与することで、他臓器に影響を及ぼすことなく、Cy5.5-BSAの腫瘍集積性が1.5 - 2倍向上した。(5)レトロインバーソ型BRK (RIBRK)の作製を行い、RIBRKはマウス血漿ペプチダーゼに対し、極めて高い安定性を有している事を見出した。また、RI-BRKの血管透過性亢進活性はBRKのおよそ70%であった。
|
現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
年初に、P-BRKの合成に関し問題が生じ、問題の解決に時間を要した。現在は支障なく調整できるように方法を確立し、必要に応じ適宜合成を行うことができている。今年度に行う予定としていた、血漿中における安定性試験も計画通りに行い、良好な結果を得ることができている。ヒト内皮細胞を用いて、BRKおよびP-BRKのNO放出活性の検討を行う予定であったが、未だ適切な系が確立できていない状況であり、検討が必要である。がんモデルマウスにおける検討に関して、Cy5.5-BSAを用いた腫瘍集積性の増強作用の検討を行い、P-BRKの投与量および投与タイミングの検討は進展し、P-BRKの濃度依存性ならびに時間依存的な作用を明らかにしている。今後、ドキソルビシン含有PEG化リポソームを用いた抗がん効果の検討を予定しており、薬剤の調製に関して、調整できる環境を整えている。本年度にはドキソルビシン含有PEG化リポソームを用いた検討を行う予定であったが、未だ着手できておらず進捗は多少遅れている。
|
今後の研究の推進方策 |
次年度以降は、高分子抗がん剤ならびにP-BRKの併用投与により、がん体積の縮小ならびに生存率に向上がみられるのかを明らかにする。また、P-BRKの作用メカニズムを明らかにするために、腫瘍内における血流量の変化ならびに組織プラスミノーゲンアクティベーターなどの生理活性分子の測定を行う予定である。さらに高分子抗がん剤の腫瘍組織内分布に変化がみられるかを検討する。さらにEPR効果があまり見られないがんモデルマウスを用いることで、高分子性抗がん剤を用いたがん治療におけるP-BRKの有用性を明らかにしていく。
|
次年度使用額が生じた理由 |
キャンペーン等を利用した物品の購入を行い、支出額の削減を図ったため。
|