研究課題
薬物による腎障害は、一時的に腎機能を低下させるだけでなく、慢性的な腎機能低下につながることがある。また、薬剤による腎機能の低下は、治療に必要とする薬剤の選択肢を狭めるため、腎障害を事後に解消するような方策の開発が重要と考えられる。申請者はこれまでの研究から、抗がん薬であるシスプラチンが慢性腎臓病を惹起することを明らかにした。また、シスプラチンによる慢性的な腎機能低下は尿細管間質における線維芽細胞が主に関与することを示した。そこで本研究では、薬剤によって惹起された腎線維化の治療方法提示を最終目標とし、以下の2つの項目を具体的な目的とする。1. 薬剤性腎障害のモデル動物を対象に腎障害発症後における線維芽細胞の機能変化を詳細に解析する。2. 腎線維芽細胞を用いて治療薬の探索を試みる。平成30年度には、ヒト慢性腎臓病の腎臓における遺伝子発現情報および腎線維化動物モデルの遺伝子発現情報から、腎線維化の治療標的候補と考えられる遺伝子を抽出した。そこで、特に、これまで腎疾患との関わりが報告されていない遺伝子に注目し、腎疾患動物モデルにおける発現挙動を解析した結果、腎障害時に腎臓における発現が上昇する数個の遺伝子を確認した。また、腎臓由来の初代培養系を整備し遺伝学的な検討を行った結果、腎障害時に尿細管上皮細胞に発現亢進する遺伝子が線維化に関与する可能性と、その発現を制御するシグナル伝達経路および機能を明らかにすることができた。
2: おおむね順調に進展している
平成30年度には、腎線維化の治療標的候補として新たな分子を見出し、疾患動物モデルにおける発現挙動およびその機能の解析を行うことができた。これらの成果は当初の計画通りと考えられるため、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
平成30年度には、腎線維化の治療標的を絞り込むため、バイオインフォマティクスおよび培養細胞を用いた方法を整備するとともに、その応用により、具体的な治療標的を挙げるに至った。そこで次年度以降では、対象分子の細胞内局在を解析するとともに、阻害の方法を低分子および抗体を用いた方法から検討を行う予定である。
次年度使用額が生じたが、その金額の割合は小さいものであり、概ね計画通りに使用されたと考える。
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PLoS One
巻: 13 ページ: e0206943
10.1371/journal.pone.0206943.
