| 研究実績の概要 |
多剤耐性は、BCRP, MRP1, P-糖タンパク質(P-gp)などのABC transporterを介したがん細胞からの薬物排出の増大により引き起こされる。筆者らは、デキストランあるいはその誘導体を複数のABCトランスポーターを阻害可能ながん特異的DDSとして開発できる可能性を考え検証を行った。先ず、BCRP, MRP1, P-gpを各々高発現するSf-9膜ベシクルを用いて、特異的蛍光基質の取り込みに対する4 kDaおよび70 kDaのデキストラン誘導体(2-hydroxypropyl-trimethylammonium-dextran, Q-D4およびQ-D70)の影響を調べた。Q-D4およびQ-D70は、MRP1およびBCRPを有意に阻害したがP-gpは阻害しなかった。BCRPの阻害効果は、他のカチオン性デキストラン誘導体(diethylaminoethyl-dextran, 40 kDa)でも認められたが、中性の40 kDa dextran、酸性の40 kDa Dextran sulfate、ならびにデキストランを構成する糖類では認められなかった。このことからBCRPの阻害に関しては、デキストランのカチオン性側鎖が重要な役割をしていることが推察された。次に、膜ベシクル系で認められた阻害効果が細胞系でも認められるか、cell-based efflux assayにより検討したが、BCRP, MRP1, P-gpのいずれの高発現細胞においても有意な阻害効果は認められなかった。以上より、デキストランはBCRPやMRP1を細胞質側で阻害することが推察された。デキストランは、endocytosisのプローブでもあることから細胞内に取り込まれると推察されるが、トランスポーター近傍濃度が阻害濃度に到達しないことが、細胞レベルで阻害が認められなかった原因なのではないかと推察された。
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