| 研究課題/領域番号 |
18K06795
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
松元 一明 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60733160)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | ESBL産生大腸菌 / フロモキセフ / PK/PD / マウス大腿部感染モデル |
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| 研究実績の概要 |
オキサセフェム系抗菌薬のフロモキセフ（FMOX）は、extended spectrum beta-lactamase（ESBL）産生大腸菌に対し優れた抗菌活性を有することがin vitro実験で示されているが、その作用様式ならびにpharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）パラメータは未だ明らかになっていない。本研究ではin vitro実験により作用様式を検討し、さらに、好中球減少マウス大腿部感染モデルを用いてESBL産生大腸菌に対するFMOXのPK/PD評価を行った。
2018年度にマウスにおけるFMOXのPKパラメータは明らかにしており、2019年度は、まずFMOXのESBL産生大腸菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）を寒天平板希釈法で測定した。その結果、MICは0.25 μg/mLであった。In vitro実験において、FMOXの濃度を0.25～4 μg/mLとしてESBL産生大腸菌に添加し、その生菌数を経時的に評価した。FMOXは時間依存的に効果を示すことが明らかとなった。
次に、ESBL産生大腸菌を接種したマウス大腿部感染モデルを作製し、FMOXの投与によるマウス大腿部における生菌数の減少と各PK/PDパラメータの相関性を検討した。相関係数は、Time above MIC（TAM）、血中濃度-時間曲線下面積（AUC）/MIC、最高血中濃度/MICでそれぞれ0.85、0.83、0.36であり、相関係数はTAMが最も高かった。静菌効果、最大殺菌効果 (1 log kill) を達成する目標TAM値はそれぞれ21.6％、37.1％であった。
本研究より、FMOXはESBL産生大腸菌に対して時間依存的に効果を示し、その目標PK/PDパラメータ値としてTAM≧40％が推奨された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2018年度に実施した蛋白結合率の測定に時間が大幅に取られ、予想より研究の進捗が遅れていた。その関係でセフメタゾールのin vivo PK/PD研究は2020年度に実施する。
フロモキセフについては、in vitroで時間依存的に効果を示すことを明らかにし、さらに、in vivoで目標PK/PDパラメータ値を明らかにした。本結果は現在投稿中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
ESBL産生大腸菌に対するセフメタゾールのMICを微量液体希釈法で算出する。In vitro実験によりセフメタゾールの作用様式を明らかにする。さらに、5週齢ddy系マウスを用いてESBL産生菌大腿部感染モデルを作製する。PK解析から得られたPKパラメータに基づき、様々なCmax、血中濃度推移、AUCになるように投与法を決定する。例えば、1回15-240 mg/kgで、2、3、4、6、8、12、24時間毎に投与する。抗菌薬投与直前および投与開始24時間後に、大腿部を採取し、培養後、生菌数を数える。抗菌薬投与開始24時間後の生菌数から投与直前の生菌数を引いた値が、抗菌薬投与による抗菌効果（PDデータ）となる。ESBL産生大腸菌のMICに基づき、様々な投与法毎のCmax/MIC、time above MIC、AUC/MICの値を算出する。得られた各PK/PDパラメータ値と、それに対応する大腿部組織の抗菌効果（PDデータ）をエクセル上でプロットし、Sigmoid Emaxモデルを用いて各薬物の抗菌効果とそれぞれのPK/PDパラメータの相関係数を算出する。さらに、最も相関性が高かったPK/PDパラメータを用いて、殺菌効果が得られる目標PK/PDパラメータ値を決定する。
一方で、横浜総合病院、公立昭和病院における臨床研究倫理委員会の承認を得て、フロモキセフ、セフメタゾールが投与され、同意が得られた患者を対象に、各薬物の血中濃度をHPLCで測定する。Phoenix NLME（非線形混合効果モデル）を用いて、薬物毎に母集団薬物動態（PPK）解析を行い、PPKパラメータを算出する。最終的には、目標PK/PDパラメータ値を達成でき、患者特性に応じた、個別的で至適な投与法を設計できるノモグラムを新規に開発する。
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