| 研究課題/領域番号 |
18K06807
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| 研究機関 | 就実大学 |
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研究代表者 |
森 秀治 就実大学, 薬学部, 教授 (50220009)
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| 研究分担者 |
豊村 隆男 就実大学, 薬学部, 講師 (40425137)
渡邊 政博 就実大学, 薬学部, 講師 (10758246)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 炎症 / 組織リモデリング |
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| 研究実績の概要 |
生活習慣病をはじめとする組織リモデリング病態の発症や増悪化にDampsと称される一連の分子群が重要な役割を果たすことが明らかにされつつある。代表的DampsとしてAGEsやHMGB1が知られ，これらはパターン認識受容体を過剰刺激することで様々な炎症応答を惹起し，病態形成に関与することが示唆されている。組織リモデリングは慢性炎症に起因する疾患病態であり，生活習慣病などの様々な加齢・炎症関連疾患の形成・増悪化に深く関与し，高い再発リスクと重度後遺症に伴う医療負担を強いるにもかかわらず，有効な治療法は未確立のままであることから，その克服は我が国における医療政策上の最重要課題の一つに掲げられる。申請者らは，組織リモデリングの病巣部位に出現し，炎症を過剰亢進させることによって病態の増悪化をもたらす因子（Damps）を見出した。Dampsに対する中和抗体の投与は様々な加齢・炎症関連疾患モデルに対して治療効果を発揮することから，Damps遮断が病態の治療や予防に直結していることを示唆するものであった。しかしながら，炎症局所におけるDamp分子の存在様式については，新たな創薬シーズとしての有用性が予想されるにも関わらず，殆ど明らかにされていないのが現状であった。本研究では，AGEs等のDamps分子を特異的リガンドに見立てた様々な評価系を構築することで，Damps親和性因子の探索と起炎性複合体の有無，更には病態生理学的意義を明らかにすると共に，親和性因子を創薬シーズにしたDamps遮断に基づく新規治療効果の検討を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
AGEsを特異的リガンドに持ったアフィニティ担体を新規に調製し，これを用いてAGEsと相互作用し得る新たなAGEs結合因子の探索研究を展開した。AGEs化担体と組織抽出液を反応させ，塩濃度勾配を用いて段階的に溶出し，AGEs結合因子画分を得た。本画分の分離後，質量分析にて分子同定をはかったところ，免疫系細胞の細胞内顆粒に含まれるタンパク質性因子を見出すことができた。本知見は，Damps分子と他因子との機能的複合体形成の可能性を意味するものであり，これによって新たな創薬標的の突破口を導き出すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たに見出したAGEs結合因子の起炎性複合体形成の病態生理学的意義を更に追求していく。実際には，結合に必要な最小単位の同定や簡便な結合評価系の構築，細胞レベルでの起炎性活性の検討，生活習慣病をはじめとする組織リモデリング病態への関与に関する検討を行うこととする。更に，炎症病巣での複合体形成の実体解明のために，特異抗体の作製と免疫組織科学的検討も併せて遂行していく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）結合因子の単離と同定に必要と考えていた詳細な条件検討を短期間で済ますことができ，当初の計画よりも研究計画が円滑に支障なく実施することができたこと，更には購入品の値引きなども加わり，これらによって次年度使用額が生じることとなった。
（使用計画）次年度の研究費と合わせて、次年度の主たる研究課題である起炎性複合体の機能解析と創薬標的としての可能性の検討について，薬品や抗体類の購入を充実させ，より活発に研究活動を進めていく予定である。
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