| 研究課題/領域番号 |
18K06852
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
橘 吉寿 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (50373197)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 大脳基底核 / 線条体 / 不随意運動 / GABA / 2光子顕微鏡イメージング / 光遺伝学 |
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| 研究実績の概要 |
チックとは、反復性の動作を示す運動チックと奇声・汚言を発する音声チックから成るが、その病態生理に関しては未だ明らかでない。本研究では、大脳基底核の線条体における異常興奮がチックの本態であるという仮説を立て、GABA受容体拮抗薬を線条体に注入することでマウスチックモデルを作製することを試みる。また、そのマウスを用いて、大脳皮質─大脳基底核回路の多細胞神経活動記録を行う。さらに、チックモデルマウスで観察された神経活動異常を基に、光遺伝学を用いた人工神経活動操作を行うことで症状改善をもたらすことが可能かどうかについても検証する。
研究の背景としては、線条体の神経活動増加が、黒質網様部の活動低下を引き起こし、結果、視床・運動野の活動増加がチック症を引き起こすという作業仮説を立てている。本年は、マウス線条体へのGABA受容体拮抗薬投与により、チック症状を誘発するチック症モデルマウス作製法を確立した。線条体へのBicucullineの少量注入は、線条体における体部位局在に一致した一過性の筋収縮を示すチック症状を誘発する。また、症状発現に先行して、一次運動野の脳波活動ならびに該当体部位の筋電図活動の一過性上昇を観察した。さらに、このようなチック症モデルマウスを用いて、一次運動野の多細胞神経活動同時記録を行った結果、線条体薬物注入前に比べて、注入後は運動野神経細胞間の自発活動における相互相関の上昇をみとめた。線条体から一次運動野への直接投射は存在しないことから、Bicuculline注入による線条体の過興奮は、黒質網様部から視床を介し、一次運動野の同期性発火を引き起こすことでチック症状を誘発すると考えられる。今後は、線条体過興奮チック症モデルマウスにおいて、黒質網様部における線条体からの軸索終末を、光遺伝学により人工的に神経活動操作することで、チック症状が改善するかどうか行動学的に解析する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、当初の予定どおり、線条体へのGABA受容体拮抗薬局所注入により作製したチック症モデルマウスを用い、一次運動野の脳波記録ならびに上肢の筋電図活動記録を行った。また、チック様症状の発現前後で2光子顕微鏡カルシウムイメージングを行い、症状発現時に、一次運動野の神経細胞間同期化が生じることを明らかにした。症状改善のための新規治療法開発に繋がる実験もスタートしており、全体として研究が極めて順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1) 線条体と一次運動野を繋ぐ、黒質網様部ならびに視床を、一時的に薬物にて不活性化することで症状が緩解するかどうかを検討する。
(2) 上記の脳部位を、光遺伝学による人工神経活動操作を行うことで症状改善がもたらされるかどうかを検討し、臨床応用に繋げる。
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