2020 年度研究成果報告書

新規ユビキチンリガーゼを標的とするアルツハイマー病の治療薬開発に向けた基盤研究

研究課題

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研究課題/領域番号	18K06855
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分48020:生理学関連
研究機関	高知大学
研究代表者	安川孝史高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (60291936)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	アルツハイマー病 / ユビキチンリガーゼ / NRBP1
研究成果の概要	アルツハイマー病（AD）は、βアミロイド(Aβ)の蓄積が引き金となる。Aβの生成と凝集は、抗AD因子であるBRI2とBRI3によって抑制される。私たちは、NRBP1が、Cullin-RINGユビキチンリガーゼの基質認識タンパク質として機能し、BRI2/BRI3を選択的に分解に導くことを見出した。さらに神経細胞においてNRBP1をノックダウンすると、BRI2/BRI3タンパク量が増加し、Aβ産生が有意に抑制された。そこで、NRBP1とその基質BRI2/BRI3との相互作用の阻害は、ADの治療戦略として有用であると考えられたため、その阻害剤探索のためのスクリーニング系の構築を図った。
自由記述の分野	分子生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	まだ詳細な機能がよく分かっていないNRBP1が、基質認識タンパク質として2量体化してCul2ならびにCul4Aと結合してヘテロ2量体型のユビキチンリガーゼ複合体を形成、抗アルツハイマー病因子であるBRI2/BRI3を選択的にユビキチン化して分解に導くことを明らかにした。そして、NRBP1-ユビキチンリガーゼと基質BRI2/BRI3間の相互作用を阻害する化合物が、細胞内BRI2/BRI3のタンパク質量を増加させることで両因子のもつ抗AD作用を増強する新規アルツハイマー病治療薬になり得る可能性があることを示した。