| 研究課題/領域番号 |
18K06862
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| 研究機関 | 鶴見大学 |
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研究代表者 |
奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 歯周病 / リポポリサッカライド / 心不全 / アポトーシス / 線維化 / シグナル伝達 / ベータ遮断薬 |
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| 研究実績の概要 |
[目的] 本研究では歯周病患者の血液中に通常検出されるレベルと同等の低用量Porphyromonas gingivalis 由来Lipopolysaccharide（PG-LPS）を投与した歯周病マウスモデルを作成し「歯周病の慢性的・持続的刺激が交感神経系の慢性刺激状態を引き起こし心筋リモデリングが誘発される」という仮説を立てその検証を行った。
[方法] マウス(C57BL/6/J オス12週令)を用いて、1) PBS投与群（Control群）、2) PG菌由来のリポポリサッカライド (LPS) 投与群 (LPS群)、3) ベータ遮断薬（プロプラノロール:PPL）投与群、4) LPSとPPLの併用投与群 (PPL+ LPS群) を作成した。心エコーを用いて心機能測定、心筋線維化領域、アポトーシス陽性細胞率、細胞内シグナル変化を調べた。
[結果] 1)Control群に比較してLPS投与群では心機能は有意に低値を示したが、PPLを併用した群では、心機能低下が有意に抑制された。2)Masson-trichrome染色による心筋線維化領域はLPS郡群では有意に増加したがPPL併用群では有意に抑制された。3)TUNEL染色よる心筋アポトーシス陽性細胞率はLPS郡群では有意に増加したがPPL併用群では有意に抑制された。4）心臓リモデリング発症における重要性が指摘されている筋小胞体の Ca2+の取込みに重要なホスホランバン(PLN: Thr-17、Ser-16)のリン酸化はLPS投与群で有意に増加させたが、その増加はPPL併用群で抑制された．
[結論] PG菌由来のLPSによる心機能障害にベータ遮断薬（プロプラノロール）は保護的に作用した。以上の結果は歯周病による心機能障害にベータアドレナリン受容体シグナルの重要性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の研究成果より、歯周病に起因する心不全発症にベータアドレナリン受容体シグナルの重要性が示唆された。研究代表者は同シグナルの活性化にサイクリックAMP(cAMP)/Epac(exchange protein directly activated by cAMP)シグナルの活性化の重要性を先行研究で明らかにしている(Okumura et al. J Clin Invest 2014)。今年度の研究成果と研究代表者のこれまでの研究成果より歯周病による心疾患発症にEpac1が重要な役割を果たしていることが示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
PG-LPSの慢性投与による心機能低下にベータアドレナリン受容体シグナルの活性化が重要な役割を果たしていることが示唆された。PG-LPSの細胞膜受容体はToll-like receptor-4(TLR-4)であることから、TLR-4の下流とベータアドレナリン受容体ないしはEpac1がクロストークをしていることが示唆される。2020年度はTLR-4の阻害剤(TAK-242)投与を行ったマウスを用いてTLR-4シグナルとベータアドレナリン受容体シグナルのクロストークのメカニズムを解明する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2019年度に行う実験がマウスの準備状況で2020年度に行うことになったため。新型コロナウイルス感染拡大により第97回日本生理学会が誌上開催になったため。
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