| 研究実績の概要 |
哺乳類の心筋細胞は生下直後に分裂を停止し、離乳期までに成体型心筋細胞に最終分化する。本研究では，心筋細胞の最終分化誘導因子を同定することを目的とした。これまでに生下後離乳期までの心筋内では，多くの増殖因子・ホルモン・サイトカインの濃度が変化することが知られている。本研究では，「これらの因子が心筋細胞の最終分化を誘導する。」という仮説を立て実証を図った。そこでまず初年度に、AT1アンジオテンシン受容体阻害薬カンデサルタン、FGF, VEGF, PDGF受容体阻害薬ニンテダニブ、サイトカイン受容体阻害薬SC144、甲状腺ホルモン受容体阻害薬DBD、グルココルチコイド受容体阻害薬ミフェプリストンの薬理学的効果を検討し、ニンテダニブとSC144が心筋細胞分化抑制効果を有することを見出した。そこで次年度は、SC144の標的であるgp130受容体に着目し、アデノ随伴ウイルス（AAV）によるCRISPR-Cas9誘導マウスモデルを用い、心筋細胞特異的gp130受容体ノックアウト（KO）を行った。その結果P20で、KOマウスでは対照群に比べ、左心室壁が有意に菲薄化し左室収縮能が有意に低下していた。そこで最終年度に、P4における心筋細胞分裂能を解析したところ、KOマウスでは左心室心筋細胞の分裂能が有意に低下していた。さらにStereology解析により、P15で左心室心筋細胞数が有意に減少していることが明らかになった。さらにgp130は、インターロイキン6（IL6）に反応して心筋細胞分裂を刺激していた。以上より、IL6/gp130シグナルが生下後心臓の成長に重要であることが判明したが、これが最終分化因子でもありうるかどうかに関する結論は、まだ得られていない。
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