| 研究課題/領域番号 |
18K06886
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
吉川 雄朗 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70506633)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | histamine |
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| 研究実績の概要 |
ヒスタミンはアレルギーや胃酸分泌に関わる活性アミンですが、脳内では神経伝達物質として機能しています。我々はヒスタミンを分解する酵素を欠損させたマウスを解析した結果から、ヒスタミンが脳内で攻撃性にも関わる事を明らかに致しました。しかし、どのような機構でヒスタミンが攻撃性を制御しているのかについては不明のままでした。平成30年度に見いだした結果として、アストロサイトに発現するヒスタミンH1受容体が攻撃性を減弱させる機能を有していることが上げられます。この成果をまとめ、Scientific Reports誌に論文発表を行いました。以前の研究成果により、ヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）を欠損させたマウスでは高い攻撃性が認められることが明らかとなっていました。本年度はアストロサイト特異的に欠損したマウスを作製し、このマウスの攻撃性についてresident-intruderテストを用いて評価を行いました。このマウスでは攻撃性の増加は認められず、アストロサイトに発現するHNMTは攻撃性の制御には関わっていないと考えられました。またヒスタミン神経系の投射先について遺伝子組み換え技術を用いて検討を行いました。視床下部後部に位置する結節乳頭核を起始とするヒスタミン神経線維は、視索前野（preoptic area, POA）、外側視床下部（lateral hypothalamus, LH）、腹外側中脳水道周辺灰白質（ventrolateral periaqueductal gray matter ,vlPAG）や扁桃体などに数多くの神経線維を投射していることが明らかとなりました。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度明らかにしたアストロサイトに発現するヒスタミンH1受容体が攻撃性に関わっている、という新たな成果をScientific Reports誌に投稿し、論文発表いたしました（Sci Rep 2019 9(1): 16451）。
以前の研究成果により、ヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）を欠損させたマウスでは高い攻撃性が認められることが明らかとなっていました。本年度はHNMT floxマウスを作製し、このマウスとGFAP-Creマウスとを交配させることで、アストロサイト特異的にHNMTを欠損したマウスを作製いたしました。このマウスの攻撃性についてresident-intruderテストを用いて評価を行いましたが、攻撃性の変化は認められず、アストロサイトに発現するHNMTは攻撃性の制御には関わっていないと考えられました。
また、ヒスタミン神経系の投射先について検討を行うために、ヒスタミン合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素（Hdc）のプロモーター制御下でCre recombinaseを発現するHdc-CreマウスとGt(ROSA)26Sor-tm9(CAG-tdTomato)Hzeマウスとを交配させました。荒廃させて得られた仔では、ヒスタミン神経細胞がtdTomatoを発現するようになります。tdTomatoを免疫組織化学染色法を用いて検出し、視床下部後部に位置する結節乳頭核を起始とするヒスタミン神経線維は、視索前野（preoptic area, POA）、外側視床下部（lateral hypothalamus, LH）、腹外側中脳水道周辺灰白質（ventrolateral periaqueductal gray matter ,vlPAG）や扁桃体などに数多くの神経線維を投射していることが明らかとなりました。攻撃性を制御する部位として、これらの脳部位が重要である可能性が考えられました。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度の実験成果により、アストロサイトに発現するHNMTは攻撃性には関わっていないことが示されました。HNMTは神経細胞にも発現していることが明らかとなっていることから、神経細胞特異的にHNMTを欠損させたマウスを作製し、その表現型解析を実施したいと考えています。
またHdc floxマウスやHnmt floxマウス、Hdc-Creマウスなどを用いて、POAやLH、vlPAGや扁桃体など脳局所的なヒスタミン神経系の制御を行い、攻撃性を制御する部位を特定する予定です。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和元年度に購入予定であったアデノ随伴ウイルスが購入できなかったため、この研究費を令和二年度においてウイルス購入費として使用したいと考えている。
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