KATPチャネル欠損マウスにおけるアルツハイマー病中核・周辺症状の病態機能解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06887
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森口 茂樹 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (70374949)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 中核・周辺症状 / 認知機能障害

研究実績の概要

アルツハイマー病（AD）の特徴として中核症状である認知機能障害ならびに周辺症状であるうつ・不安症状および攻撃性症状などの精神機能障害が報告されている。申請者はAD治療薬であるメマンチンの新たな作用機序としてATP感受性カリウム（KATP: Kir6.1/Kir6.2）チャネル抑制作用（Kir6.2チャネル抑制作用：認知機能改善効果、Kir6.1チャネル抑制作用：うつ症状改善効果）を発見し（Moriguchi et al., Mol. Psychiatry 2016）、ADの新仮説である「脳糖尿病仮説」について実証した。さらに申請者は、KATPチャネル欠損マウスの行動表現型を検討した結果、Kir6.2チャネル欠損マウスでは認知機能障害ならびに攻撃性症状を示し、一方、Kir6.1チャネル欠損マウスではうつ・不安症状ならびに攻撃性症状を示すことを見出している。本研究では、KATPチャネル欠損マウスの行動表現型に関する脳部位の同定、ならびに細胞内機序について明らかにし、ADの中核・周辺症状におけるKATPチャネルの病態生理学的役割について検討した。本研究では、KATPチャネル欠損マウスの表現型（Kir6.2チャネル欠損マウス：認知機能障害ならびに攻撃性症状、Kir6.1チャネル欠損マウス：うつ・不安症状ならびに攻撃性症状）に関する脳部位の同定、ならびに細胞内機序について明らかにし、ADの中核・周辺症状におけるKATPチャネルの病態生理学的役割について下記の3つの研究課題（研究課題1： Kir6.2欠損マウスにおける認知機能障害の細胞内機序の解析、研究課題2：Kir6.1欠損マウスにおけるうつ・不安症状の細胞内機序の解析、研究課題3： Kir6.1/Kir6.2欠損マウスにおける攻撃性症状の細胞内機序の解析）について検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Memantine improves depressive-like behaviors via Kir6.1 channel inhibition in olfactory bulbectomized mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Ryo Inagaki, Hirotsugu Shimojo, Yoshihiko Sugimura, Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 442 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.06.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine rescues depressive-like behaviors via α7-type nicotinic acetylcholine receptor activation in CaMKIV null mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Ryo Inagaki, Lusha Yi, Mikako Shibata, Hiroyuki Sakagami, Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 57 ページ: 4929-4940
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02077-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scabronine G methyl ester improves memory-related behavior and enhances hippocampal cell proliferation and long-term potentiation via the BDNF-CREB pathway in olfactory bulbectomized mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Osamu Nakagawasai, Lin Jia-Rong, Takayo Odaira, Kohei Takahashi, Wataru Nemoto, Shigeki Moriguchi, Yasushi Yabuki, Yu Kobayakawa, Kohji Fukunaga, Masahisa Nakada, Koichi Tan-No
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 11 ページ: 583291
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.583291.
  • 査読あり
• [学会発表] カルシウム恒常性破綻による認知・精神機能障害と病態機序の解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病治療薬リード化合物の構造活性相関研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奈良佑樹, 久我哲也, 笹野裕介, 森口茂樹, 岩渕好治
  • 学会等名: 第141回日本薬学会年会
• [学会発表] アルツハイマー病周辺症状を標的とした新たな治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
  • 招待講演