神経精神疾患治療創薬を目指したD-セリン動態制御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06888
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 森 寿 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00239617)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: セリンラセマーゼ / D-セリン / NMDA受容体 / セリンシャトル仮説 / 遺伝子発現制御 / トランスジェニックマウス

研究実績の概要

1)セリンラセマーゼ (SRR) 遺伝子のマウス個体での発現を計測するために、バクテリア人工染色体(BAC)を用い、大腸菌内相同遺伝子組換えにより、SRRの翻訳開始部位に、レポーターとして高感度で定量性が高いホタルルシフェラーゼ (Luc)遺伝子を挿入したトランスジーン BAC-Tg-SRR-Lucを構築しC57BL/6系統のトランスジェニック (Tg) マウス系統を樹立した。このマウス系統の胎児脳由来の初代培養神経細胞を用いて、SRR遺伝子発現に影響を与える薬物等を96ウェルプレートの発光計測によりスクリーニングし、バルプロ酸による遺伝子発現上昇、MK-801とKClによる遺伝子発現低下が観察された。
２）脳内D-セリンが、アストロサイトと神経細胞間のシャトルにより制御されているとの仮説がある。この仮説を検証するために、アストロサイト特異的にD-セリンを分解する目的で、アストロサイト特異的 3PGDH 遺伝子を用いD-セリン分解酵素 (Dsd-1)を発現させるマウス系統を確立した。このマウス系統では、脳内D-セリンが有意に低下した。また、Dsd-1の発現は3PGDHと同様であったが、Dsd-1のシグナルが弱いため、Dsd-1のアミノ末端にFLAG-Tagを挿入し新たなアストロサイト特異的Dsd-1のBAC-Tgマウスを作製した。また、神経細胞特異的Dsd-1発現マウス系統を作製するため、錐体神経細胞特異的 CaMKIIa 遺伝子を用い BAC-Tg-CaMKIIa-Dsd-1トランシジーンを構築しTg マウス系統を樹立した。この系統マウスでは、興奮性錐体神経細胞でDsd-1の発現が確認でき、大脳や海馬ではD-セリン含量が野生型の10%以下であった。これらの結果は、脳内のセリンシャトル仮説を支持すると共に、脳内D-セリン濃度を平衡化する機構の存在を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Generation and characterization of a Meflin-CreERT2 transgenic line for lineage tracing in white adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Takahide、Izumi Hironori、Aslam Muhammad Rahil、Igarashi Yoshiko、Bilal Muhammad、Nishimura Ayumi、Watanabe Yoshiyuki、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Ikuta Koichi、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Fujisaka Shiho、Yagi Kunimasa、Mori Hisashi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0248267
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T、Yamagata A、Imai A、Kim J、Izumi H、Nakashima S、Shiroshima T、Maeda A、Iwasawa-Okamoto S、Azechi K、Osaka F、Saitoh T、Maenaka K、Shimada T、Fukata Y、Fukata M、Matsumoto J、Nishijo H、Takao K、Tanaka S、Okabe S、Tabuchi K、Uemura T、Mishina M、Mori H、Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yukitoshi、Nishimura Shigeko、Takao Emiko、Kasai Risa、Enokida Kaoru、Ida Kuniko、Fukuoka Masataka、Koike Takayoshi、Omatsu Hiroo、Yamaguchi Tokito、Takano Shiho、Yoshida Tomoyuki、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 349 ページ: 577427
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Neurodevelopmental Disorders 巻: 12 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of activity-regulated BDNF expression in the living mouse brain using non-invasive near-infrared bioluminescence imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi Mamoru、Saito Ryohei、Maki Shojiro、Hagiwara Nami、Nakajima Yumena、Mitazaki Satoru、Izumi Hironori、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 ページ: 122
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00665-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular PDGFR-alpha protects against BBB dysfunction after stroke in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Quang Linh、Okuno Noriko、Hamashima Takeru、Dang Son Tung、Fujikawa Miwa、Ishii Yoko、Enomoto Atsushi、Maki Takakuni、Nguyen Hoang Ngoc、Nguyen Van Tuyen、Fujimori Toshihiko、Mori Hisashi、Andrae Johanna、Betsholtz Christer、Takao Keizo、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 24 ページ: 35～46
  • DOI: 10.1007/s10456-020-09742-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligodendrogenesis and Myelin Formation in the Forebrain Require Platelet-derived Growth Factor Receptor-alpha (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamashima Takeru、Ishii Yoko、Nguyen Linh Quang、Okuno Noriko、Sang Yang、Matsushima Takako、Kurashige Yoichi、Takebayashi Hirohide、Mori Hisashi、Fujimori Toshihiko、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 436 ページ: 11～26
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtpd遺伝子の微小エクソン選択調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第38回大会
• [学会発表] Gastrin-releasing Peptide Neurons in the Suprachiasmatic Nucleus Play an Essential Role in Behavioral Circadian Rhysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Ruth Li, Arisa Hirano, Takeshi Sakurai, Hisashi Mori, Ran Inoue
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Both D-serine siganling and hippocampal neurogenesis are required for maintaining remote contextual fear memory following repeated memory retrievals (2020)
  • 著者名/発表者名: Xiance Ni, Ran Inoue, Hisashi Mori
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Microexon splicing of Ptprd gene controls locomotor activity and social behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayako Tabata-Imai, Mizuki Sendo, Hironori Izumi, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtprd遺伝子微小エクソンの選択的スプライシング調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 第67回中部日本生理学会
• [学会発表] D-serineは脊索動物ホヤの変態時に表皮細胞からの細胞外基質の分泌を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: Krasovec Gabriel, 保住 暁子, 吉田 知之, 濱田 麻友子, 白石 慧, 佐竹 炎, 堀江 健生, 森 寿, 笹倉 靖徳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [備考] 富山大学学術研究部医学系 医学部 分子神経科学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html