オキシトシンの血液脳関門移行に関わる分子装置の解明と愛情の構築研究

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06889
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
• 研究分担者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040) ; 原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: オキシトシン / 血液脳関門

研究実績の概要

オキシトシン（OT）が社会性行動を引き起こす“愛情ホルモン”として中枢神経作用を発揮するには、末梢循環から血液脳関門（BBB）を通過し、脳内へ移行することが必須となる。しかし、これまでこのような現象の存在そのものや、分子機構については全く分かっていなかった。本研究では、OTの脳内移行とその作用発揮の分子機構の解明を目的とする。昨年度までに、BBBを構成する脳血管内皮細胞上に存在するRAGE(receptor for advanced glycation end-products)とOTとの直接結合を発見し、in vitro BBB透過性アッセイキットを用いてRAGE依存的なOTのBBB通過を確認した。本年度は、以下のことを新たに明らかにした。
1．合成OTをマウスに皮下注射、静脈内投与、鼻腔投与を行って解析した結果、脳血管内皮細胞に存在するRAGEがOTの脳内移行に必要であることが分かった。各種RAGE遺伝子改変マウス（全身でRAGEが欠損するRAGE-KOマウス、血管内皮細胞RAGE過剰発現のRAGE-Tgマウス、血管内皮細胞でRAGEが組織特異的に欠損するマウス、膜型RAGEノックインマウス、全身RAGE欠損マウスに血管内皮細胞選択的にヒトRAGE発現させたマウスなど）を駆使して検証した結果、母親マウスの子育て養育行動や末梢からの合成OT注射後の機能的神経活動も脳血管内皮細胞RAGEが担っていることが明らかとなった。
2．マウス両側総頚動脈結紮モデルで一過性の脳虚血を起こし、脳血管内皮細胞のRAGE発現を上昇させると、BBBの破綻は生じないが、OTの脳内移行が亢進していた。
3．金属ビーズにOTを化学結合したものを使って、血清中の結合キャリアタンパク候補を質量分析で複数同定した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

オキシトシン（OT）とRAGE(receptor for advanced glycation end-products)との直接結合、OTのRAGE依存的な血液脳関門（BBB）通過とその脳内移行、そして、OT-RAGEが母親マウスの子育て養育行動に関わることが明らかになった。血中OTが血液脳関門（BBB）を通過し脳内へ移行する現象の実在が初めて証明され、機能的役割を担うという分子機構が明らかになるなど先駆的な成果と言える。

今後の研究の推進方策

研究はこれまで順調に進展しており、今後は、予定通りに現在の方針をさらに推し進め、既に同定した血中OT結合タンパクの機能や役割、OTの脳内移行促進法の開発、養育行動を改善する手段の創生を行っていく。

研究成果

• [国際共同研究] Krasnoyarsk State Medical University(ロシア連邦)
  • 国名: ロシア連邦
  • 外国機関名: Krasnoyarsk State Medical University
• [雑誌論文] Oxytocin and CD38 in the paraventricular nucleus play a critical role in paternal aggression in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shabalova Anna A.、Liang Mingkun、Zhong Jing、Huang Zhiqi、Tsuji Chiharu、Shnayder Natalia A.、Lopatina Olga、Salmina Alla B.、Okamoto Hiroshi、Yamamoto Yasuhiko、Zhong Zeng-Guo、Yokoyama Shigeru、Higashida Haruhiro
  • 雑誌名: Hormones and Behavior 巻: 120 ページ: 104695～104695
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2020.104695
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RAGE regulates oxytocin transport into the brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yasuhiko、Higashida Haruhiro
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 70
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0799-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products in brain ischemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Simizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Aging Dis ページ: in press
  • DOI: 10.14336/AD.2019.0715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aquaporin 1 elicits cell motility and coordinates vascular bed formation by downregulating thrombospondin type-1 domain-containing 7A in glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi M, Munesue S, Harashima A, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Cancer Med ページ: in press
  • DOI: 10.1002/cam4.3032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective role of endogenous secretory RAGE against contact hypersensitivity in mouse ear skin (2019)
  • 著者名/発表者名: Sagara A, Harashima A, Munesue S, Kimura K, Leerach N, Oshima Y, Kinoshita Y, Sakai N, Kaneko S, Wada T, Tsuneyama K, Yamamoto H, Yamamoto Y
  • 雑誌名: Glycative Stress Res 巻: 6(4) ページ: 270-277
  • DOI: 10.24659/gsr.6.4_270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadry M, Saito C, Espinoza JL, An DTT, Katagiri T, Harashima A, Kikuchi A, Kanai A, Matsui H, Inaba T, Taniwaki M, Yamamoto Y, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 2732-2766
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0510-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Roboon J, Hattori T, Ishii H, Takarada-Iemata M, Le TM, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Sugawara A, Okamoto H, Higashida H, Kitao Y, Hori O
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: 258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of Heat Shock Response and Phenotypic Changes in Hepatocellular Carcinoma After Heat Treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Zaimoku R, Miyashita T, Tajima H, Takamura H, Harashima A, Munesue S, Yamamoto Y, Ninomiya I, Fushida S, Harada K
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 ページ: 5393-5401
  • DOI: 10.21873/anticanres.13733
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov S, Shabalova A, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue S, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina A, Lopatina O
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Glycation reaction and physiological roles of the receptor for glycated proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: International Symposium on Glycoconjugates (Glyco25 Symposium)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathological and physiological roles of a pattern-recognition receptor RAGE (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Kimura K, Leerach N, Oshima Y, Kinoshita Y
  • 学会等名: 9th International DAMPs and Alarmins Symposium (9th iDEAs)
  • 国際学会
• [学会発表] Differential roles of RAGE species for renal tubular damages (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Iwata Y, Ogura H, Sato K, Kitajima S, Toyama T, Hara A, Sakai N, Shimizu M, Furuichi K, Yamamoto Y, Wada T
  • 学会等名: ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Glycation reaction in diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 2019年日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病合併症の成因 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体内で生じるグリケーションと病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病合併症の成因 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖化研究からみえてきた愛情のサイエンス ～AGEs受容体の生理的役割～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖化研究は老化をこえて愛情のサイエンスにまで展開している (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第29回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ
  • URL: https://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/