| 研究課題/領域番号 |
18K06897
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
坂本 多穂 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (80433150)
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| 研究分担者 |
黒川 洵子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40396982)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 性差 / 性ホルモン / ICU-AW / 炎症 / 敗血症 / 炎症性サイトカイン / カヘキシー / サルコペニア |
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| 研究実績の概要 |
敗血症には性差があることが知られており、女性の発症率・死亡率は男性と比較して低い。この性差の機序を明らかにすることで、敗血症の個別化治療や創薬に応用することが期待できるが、現在までその機序は不明点が多い。我々は骨格筋線維および骨格筋前駆細胞がLPSに応答しサイトカイン放出を起こすことを明らかにした。最近、骨格筋のPAMPs応答シグナル経路を欠損させたマウスにおいて雌のみで敗血症生存率が低下することが報告され、骨格筋のPAMPs応答が敗血症性差の鍵を握る可能性がある。本研究では、性差要因の一つである性ホルモンの骨格筋炎症応答に対する作用を検討している。
現在までの研究により、性ホルモンのうち17βエストラジオール(E2)が、マウスC2C12筋芽細胞由来骨格筋管細胞(C2C12-MTs)においてLPS誘発性炎症応答を抑制することを見出し(平成30年度)、次にC57BL/6JマウスにおいてE2が敗血症誘発性筋力低下を緩和することを見出した(令和元年度)。令和２年度は、E2の骨格筋炎症緩和機構の分子基盤を解析した。E2は、GPER/Nrf2シグナル経路が炎症性応答の中核である転写因子NFκBを抑制することが多くの細胞種で知られている。そこでC2C12-MTにE2(0.1-10 nM)を投与し、0.1 µg/mLのLPSを投与したところ、骨格筋では本経路の活性化を見出すことは出来なかった。次に薬理学的手法により、E2の抗炎症反応経路の解析を行った。非特異的ER阻害薬フルベストラントおよびGPER阻害薬G-36をE2と共投与して、LPSで刺激したがいずれもE2の抗炎症効果を抑制することはなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コロナ禍の影響により研究施設がロックダウンされたため、培養細胞および実験動物をもちいた研究を一時中断せざるを得なかったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度も引き続きE2の作用機序を解明する。筋管へのE2の抗炎症効果が既知の知見では説明がつかないことから、マイクロアレイにて網羅的遺伝子発現解析を行い、パスウェイ解析により、変動経路を見つけ出す。さらにERβ特異的阻害薬であるPHTPPによる薬理学実験をおこない、E2の作用経路を明らかにする計画である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍の影響により実験が中断したため。今年度中に、やり残した遺伝子網羅的発現解析を遂行することに当該助成金を使用する。
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