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我が国では左室駆出率の保持された心不全 (Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: HFpEF) が心不全患者の50%以上を占めるものの、予後を改善する治療法がない現状である。HFpEFの主因は心筋細胞の肥大と線維化による拡張不全であることから、線維化を阻止する新しい薬物の登場が待たれる。本研究の目的は心臓の線維化を惹起する新規シグナリング分子の同定と、HFpEF 治療への応用である。申請者はこれまで活性酸素種 (ROS) 産生酵素であるNADPHオキダーゼの誘導型分子種、NOX1の遺伝子欠損マウス (Nox1-KO) を独自に作製し、アントラサイクリン系抗腫瘍薬であるドキソルビシン（DOX）投与によって急激に惹起される心臓の線維化がNox1-KOで強く抑制されることを報告した。前年度までの検討から心筋細胞のNOX1は心線維芽細胞の抑制因子の産生もしくは活性を抑制していることを明らかにした。当該年度にはNOX1により調節される線維化抑制因子を明らかにするためにNOX1欠損心筋芽細胞で網羅的に遺伝子発現を検討したところ、数種の細胞外マトリックス(ECM)分子の発現が上昇していることを見いだした。発現上昇がみとめられたECM分子のうち、Collagen4a1、 OsteoglycinおよびPodcanをゲノム編集法により欠損させると、NOX1欠損心筋芽細胞のモジネートによる心線維芽細胞の増殖抑制作用は有意に回復した。これらの結果からCollagen4a1、 OsteoglycinおよびPodcan がNOX1により調節される心線維化抑制因子であることが明らかとなった。
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