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2020 年度 実施状況報告書

D2-受容体含有中型有棘神経細胞選択的調節によるドパミン関連疾患の病態の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K06902
研究機関星薬科大学

研究代表者

森 友久  星薬科大学, 薬学部, 教授 (40366331)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード薬物依存 / 統合失調症 / D2-受容体含有中型有棘神経細胞
研究実績の概要

D2-受容体作動薬/拮抗薬のげっ歯類への投与によ り、著明な鎮静を引き起こしてしまうといった行動薬理学的な特性がD2 受容体刺激以降のシグナル伝達の機序の解明を妨げてきた。こうした問題を解決すべく、 D2- 受容体作動薬である quinpirole の摂取感覚効果について検討した。その結果、ドパミン神経系を活性化する apomorphine、methamphetamine あるいは morphine等といった幻覚誘発薬も般化を示さなかった。興味深いことに、apomorphine と D1-受容体受容体拮抗である SCH23390 とを併用すると般化が認められた。また、ドパミン D1 受容体拮抗薬である SCH23390 および GABAB 受容体作動薬である baclofen が完全な般化を示した。以上の結果より、ドパミン D2 受容体ならびに D1 受容体調節は、相反する感覚あるいは脳内神経活動を引き起こし、また、GABAB 受容体刺激は、ドパミン D2 受容体刺激様の摂取感覚を再現出来ることが示された。
また、これらの効果の機序を詳細に検討するために、逆耐性現象について検討を加えた。その結果、D2-受容体含有中型有棘神経細胞を抑制するdelta-作動薬であるSNC80ならびにA2A-受容体拮抗薬であるinstradefylineとmethamphetamineによる逆耐性の形成において不完全な交差逆耐性が認められた。よって、統合失調症ならびに依存形成において、D2-受容体含有中型有棘神経細胞における神経の過疎的変化が関わっていることが示唆された。特に、SNC80は、そのもので逆耐性現象が発現しなかったものの methamphetamineの処置により運動は著明に亢進した。従って、逆耐性の発現と形成は異なる機序によることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Istradefilineの弁別刺激効果について検証を行ってきたが、コロナにより実験の中断を余儀なくされ、また、その後に、多くの動物が寿命などを迎え、予定通りに進まなかったため、交差逆耐性現象ならびにD2-受容体作動薬による検証に注力した。

今後の研究の推進方策

A2A-受容体拮抗薬であるinstradefyline、delta-作動薬であるSNC80とmethamphetamine間に認められた不完全な交差逆耐性に関する遺伝子の関与ならびに薬物弁別法を用いたD2-受容体含有中型有棘神経細胞抑制ならびにD1-受容体含有中型有棘神経細胞刺激に伴う摂取感覚効果相違ならびに機序について、各受容体の調節薬を用いて明らかにしていく。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍で研究が中断してしまった。今後、薬物弁別法を用いた摂取感覚効果における検証を行なっていく。さらに、遺伝子変動に関しても検証を行なっていく。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021 2020

すべて 学会発表 (3件)

  • [学会発表] Distinct role of heterogeneously expressed receptors on D2-receptor-containing medium spiny neurons in the development of behavioral sensitization induced by abused drugs2021

    • 著者名/発表者名
      Kensuke Yamashita ,Kotaro Oikawa ,Yusuke Hamada ,Daisuke Sato ,Michiko Narita ,Naoko Kuzumaki ,Tomohisa Mori ,Minoru Narita
    • 学会等名
      だ94回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ドパミン関連疾患を理解するための D2-受容体刺激による摂取感覚効果に関す る基礎研究2020

    • 著者名/発表者名
      山下 健介、原 皆斗、高橋 巧、吾妻 弘基、成田 年、森 友久
    • 学会等名
      第55回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • [学会発表] ドパミン D1/D2 受容体含有神経細胞の活性調節による弁別刺激効果発現機構の分子解析2020

    • 著者名/発表者名
      山下健介、佐藤大介、成田道子、葛巻直子、成田年、森友久
    • 学会等名
      第43 回日本生物学的精神医学会/第51回日本神経精神薬理学会年会

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公開日: 2021-12-27  

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