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2020 年度 実績報告書

ミトコンドリアストレス応答におけるGCN1L1の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 18K06910
研究機関弘前大学

研究代表者

葛西 秋宅  弘前大学, 医学研究科, 助教 (20609664)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードGcn1 / Gcn2 / Tamoxifen / Cre/loxP / Body weight loss / Amino acid starvation
研究実績の概要

Gcn1は真核生物においてアミノ酸飢餓ストレスに応答したタンパク質合成の抑制およびアミノ酸合成促進に必須の因子である。これまで、Gcn1ノックアウトマウスの解析から、Gcn1が胎児期の成長に必須であり、ホモノックアウトマウスは致死になることを明らかにした。本研究では成獣マウスにおけるGcn1の機能を明らかにするため、タモキシフェン誘導性Cre発現マウスおよびGcn1 floxマウスを交配し、条件付きGcn1ノックアウト(CKO)マウスを作製した。このマウス由来の線維芽細胞を解析したところ、Gcn1ノックアウトによりアミノ酸飢餓応答が見られなくなること、および細胞増殖が低下することが分かった。Gcn1 CKOマウスの表現型解析から、タモキシフェン投与後に体重減少が見られ、その後回復することが見出された。一方、コントロールとして用いたGcn1 floxマウスやCre発現マウスでは体重減少が見られなかった。Gcn1 CKOマウスでは肝臓や白色脂肪組織の重量低下が見られ、肝臓の脂質蓄積低下および血糖値低下が認められた。さらに、作製したGcn1 CKOマウスに再度タモキシフェンを投与することにより再び体重減少が見られたことから、Gcn1 CKOマウスの体重減少がGcn1欠失単独の効果ではなく、Gcn1がタモキシフェン毒性に対して保護的に働いていることが示唆された。タモキシフェン毒性としてはエストロゲン受容体への影響のほかにミトコンドリア呼吸の抑制や細胞毒性が知られており、Gcn1 CKOマウスで摂食低下が見られないことから、消化吸収の低下あるいはエネルギー消費の増大が考えられるため、現在追加実験を行い、論文投稿を準備している。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Nrf2とATF4の相互作用を基盤にした未病気における疾患予防法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      葛西秋宅、多田羅洋太、三村純正、伊東健
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 36 ページ: 80-84

  • [雑誌論文] ストレス応答性転写因子Nrf2とATF4の相互作用を基盤にした疾患予防・アンチエイジング法の開発2020

    • 著者名/発表者名
      葛西秋宅、清水直、多田羅洋太、三村純正、伊東健
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 35 ページ: 60-64

  • [雑誌論文] Ribosome binding protein GCN1 regulates the cell cycle and cell proliferation and is essential for the embryonic development of mice2020

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Hiromi、Kasai Shuya、Mimura Junsei、Ye Peng、Inose-Maruyama Atsushi、Tanji Kunikazu、Wakabayashi Koichi、Mizuno Seiya、Sugiyama Fumihiro、Takahashi Satoru、Sato Tsubasa、Ozaki Taku、Cavener Douglas R.、Yamamoto Masayuki、Itoh Ken
    • 雑誌名

      PLOS Genetics

      巻: 16 ページ: e1008693

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1008693

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Ribosome binding protein Gcn1 knockout mice exhibit embryonic lethality with growth retardation2020

    • 著者名/発表者名
      葛西 秋宅、劉 君、山嵜 博未、三村 純正、伊東 健
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会

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公開日: 2021-12-27  

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